Natureフォーカス：m6Aレプリメントは分離を促進する

m6A修飾の基本と生物学的機能

m6AはmRNAの中で最も一般的なヌクレオチド修飾で、2世代の配列解析により、約1/4のmRNAが少なくとも1つのm6Aを含んでいることが明らかになっています。この修飾はRRACHモチーフに沿って発生し、特にmRNAの翻訳開始領域に多く存在することが知られています【1,2】。m6A修飾はmRNAのスプライシング、翻訳効率、安定性など、mRNAメタボリズムの多岐にわたるプロセスに関与しており【3–6】、近年では免疫応答を含むさまざまな細胞生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たしていることが報告されています【7,8】。このように、m6Aの精密な制御機構とその機能は、RNA研究におけるホットなトピックとなっています。

図1: m6A修飾の位置とその機能的関与

YTHDFタンパク質とリキッド・フェーズ分離

細胞内の生物学的プロセスへのm6Aの関与は長く研究されてきましたが、それがどのように基本的なプロセスに影響を与えるか、また異なる細胞環境下でどのように機能が変化するかは未解明な点が多く残っています。

2019年7月11日、コーネル大学のSamie R. Jaffrey研究室は「m6A enhances the phase separation potential of mRNA」と題する論文をNatureに発表し、m6A修飾がmRNAとYTHDFタンパク質のリキッド・リキッド・フェーズ分離（LLPS）を促進することで、細胞内のストレステンスグランブル形成など、さまざまな細胞生物学的プロセスに寄与していることを報告しました。

庄小威研究室も同様に、「m6A-binding YTHDF proteins promote stress granule formation by modulating phase separation of stress granule proteins」とするプレプリントを提出しており、m6A結合YTHDFタンパク質がストレスグランブル形成を促進することを裏付けています。

図2: YTHDFタンパク質がm6Aを介してLLPSを促進

Samie R. Jaffrey研究室は、mRNAの転写および修飾制御の分野で多数のハイインパクトな研究を発表しており、m6Aを特異的に同定する「m6A-IP（メチル化RNA免疫沈降）」法の開発でも知られています。本論文では、代表的なm6A結合タンパク質であるYTHDF1（DF1）、YTHDF2（DF2）、YTHDF3（DF3）に着目し、mRNA安定性および翻訳効率の制御機構を解明しようとしています。

これらのタンパク質の配列解析から、構造的に保存されたYTHドメインに加え、ローコンプレキシティドメイン（LCD）を有しており、リキッド・フェーズ分離（LLPS）を起こす可能性が示唆されます。実際に研究室では、最も発現量の多いDF2を精製し、温度変化による溶液の状態を観察。4℃では透明だった溶液が37℃で白濁し、再び4℃に戻すと透明に戻ることから、可逆的なLLPSが生じていることが確認されました。さらに、生理的濃度（約5μM）においても同様の分離現象が観察されており、生細胞内でも同様の現象が起きている可能性が示されています。

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