大うつ病性障害の動物モデル：洞察と研究応用

誰でも悲しい気分になることがあります。いつもより悲しいときは、「憂うつ」な気分だと言うかもしれません。しかし、その悲しみや嫌な気分が何週間も（あるいはそれ以上）続き、他の行動にも変化が見られる場合は、大うつ病性障害（MDD）としても知られる臨床的うつ病の兆候である可能性があります。

近年、うつ病の罹患率は増加していますが、その病因や病態についてはまだほとんど分かっていません。適切な動物モデルを確立することで、MDDの病態を深く探求し、効果的な治療法を見出すことができます。ここでは、現代社会で頻発する精神疾患であるMDDの理解を深めるために、MDDとその関連マウスモデルについて紹介します。

大うつ病性障害とは？

大うつ病性障害（MDD）は、臨床的うつ病とも呼ばれ、主な臨床症状として顕著で持続的な抑うつ気分が特徴で、気分障害の中で最も一般的なタイプとされています。MDDの臨床症状には、絶望感および／または罪悪感、興味や幸福感の喪失、著しい体重変化、社会的回避、睡眠障害、疲労感などがあり、より重症の場合、一部のMDD患者は重度の不安症状、自殺念慮や行動を経験します。^[1]

最も一般的な発症時期は20代であり^[2][3]、女性は男性の約2倍の頻度で罹患します^[3]。障害の経過は様々で、数ヵ月続く1回のエピソードから大うつ病エピソードを反復する生涯障害に至るまで幅広いのが特徴です。

大うつ病性障害は、遺伝的、環境的、心理的要因の組み合わせによって引き起こされると考えられており^[4]、リスクの約40％が遺伝的であるとされています^[5]。危険因子には、この疾患の家族歴、大きな人生の変化、特定の薬剤、慢性健康問題、物質使用障害などが含まれます。^[4][5] 患者の私生活、仕事、教育に悪影響を及ぼし、睡眠習慣、食習慣、一般的な健康に問題を引き起こすことがあります。MDDは2017年に約1億6300万人（世界人口の2%）に影響を与えた^[6]とされ、人生のある時点で影響を受ける人々の割合は、日本の7%からフランスの21%まで様々です。生涯発症率は、発展途上国（11％）に比べて先進国（15％）で高い水準となっています^[3]。また、この疾患は、腰痛に次いで2番目に高い障害調整生命年（DALY）を引き起こしているとも言われています。^[7]

うつ病は単なる憂鬱な発作ではなく、単純に「抜け出せる」ような弱さでもなく、脳の神経伝達物質の化学的不均衡によって引き起こされるものです。薬物療法は有効であると思われますが、その効果は最も重度のうつ病患者においてのみ顕著である場合があります。セルフネグレクトを伴う場合や自己または他者に害を及ぼす危険が大きい場合は入院（強制入院の場合もある） が必要となる場合があります。他の手段が有効でない場合、電気けいれん療法（ECT）が考慮されることがあります 。^[4]

MDD動物モデル

大うつ病は、遺伝や環境など複数の複雑な要因の相互作用によって引き起こされる疾患であるという証拠が増えています。^[10] 科学者たちは、ヒトにおける大うつ病の典型的な症状を再現する動物モデルを開発しており、この疾患の病因をよりよく理解するのに役立っています。MDDのげっ歯類に対する一般的なモデル化方法には、ストレスモデル、外科的モデル、薬物モデル、遺伝的モデルなどがあります。^[11]

図1. うつ病の動物モデル^[12]

ストレスモデル

急性あるいは慢性的なストレスはうつ病などの精神疾患を引き起こすことが研究で明らかになっています。具体的なモデル化方法としては、げっ歯類に制御不能で予測不可能なストレス因子を与える方法があり、急性ストレスモデルと慢性ストレスモデルに分けられます。

1. 学習性無力(LH)モデル

モデル化：実験動物に不可避の足裏電気ショックを与え続け、それを回避することを学習できないようにすることを学習性無力（LH）と言います。

表現型の特徴：体重減少、運動量の変化、睡眠障害、意欲の低下、快感消失などのうつ病に似た行動が観察されることがあります。学習性無力感がMDD患者特有の症状であるかどうかはまだ証明されていませんが、このモデルは抗うつ薬の予備的スクリーニングによく用いられます。

2. 慢性社会的敗北ストレス(CSDS)モデル

モデル化：実験動物を攻撃的な常駐マウス（ICRマウスなど）と一緒にケージに繰り返し入れ、長期間の肉体的・精神的ストレスを与えます。感受性動物は、繰り返される攻撃性によりネガティブな状態や抑うつ気分を呈し、社会的回避や無感情などのうつ病様行動を対応させます。

表現型の特徴：動物数が多く、実験設備や人的資源を消費します。また、雌の動物は攻撃性が低く、社会的敗北が難しいため、このモデル化手法は雄のげっ歯類にのみ適しています。

3. 慢性拘束ストレス(CRS)モデル

モデル化：動物を拘束チューブ内に固定し（換気が良い）、1日2～8時間、14～21日間置きます。

表現型の特徴：本モデルの長所は、モデル化方法が単純であることと、社会的相互作用の低下、快感消失、空間学習・記憶障害など、ヒトのMDDの症状に酷似したうつ病様表現型を示すことができる点にあります。しかし、欠点として、動物が繰り返される拘束ストレスに順応しやすく、うつ病様症状を維持することが困難である点が挙げられます。

4. 慢性的な予測不能な軽度ストレス（CUMS）モデル

動物では一度の反復ストレスで容易に適応反応が引き起こされるため、慢性予測不能な軽度ストレスモデルを用いることでこのような状況を回避し、長期的に有効なうつ病様行動へと導くことができます。

モデル化：実験動物を一定期間（2～4週間）、概日リズムの変化、ケージの傾斜、社会的圧力、高温・低温刺激、拘束、尾部懸垂など、予測できない様々な軽度ストレス要因に曝します。

表現型の特徴：本モデルは、持続的な抑うつ状態を示し、社会における様々な軽度ストレス要因に長期間さらされることで生じる人間の反応をよりよく再現しており、人間のMDDの症状に酷似しています。そのため、現在、うつ病の動物モデルとして最も古典的なものと考えられています。しかし、その欠点は、モデル化に時間がかかり、作業負担が大きいことにあります。

手術のモデル化：嗅球摘出術

嗅球摘出術（OBX）は、最も一般的な外科的モデリング法であり、げっ歯類の嗅球を両側から外科的に切除する方法で知られています。2週間後、げっ歯類は新規環境に置かれると多動行動を示すだけでなく、MDD患者に見られるようなストレスに対する感受性、睡眠覚醒サイクルの乱れ、体重減少、一過性の快感消失、絶望感を示すようになります。

このモデルは安定性に優れていますが、嗅球皮質の損傷によって生じるため、一定数のMDD患者の参考にしかならないこと、モデル化の過程で動物の死亡率が高いことが欠点とされています。

薬物モデリング

薬物の投与により、うつ病と同様の表現型を誘導することが可能ですが、このモデル化手法には通常、多くの好ましくない副作用が伴います。

1. コルチコステロン投与

コルチコステロンの慢性投与は、実験動物に皮下注射するか、毎日の飲料水に高濃度のグルココルチコイドを含ませることで行うことができます。数週間から数ヶ月後、げっ歯類は絶望的な行動や快感消失、学習・記憶障害、不安様行動などを起こすことがあります。

このモデル化は、簡便で生産サイクルが短いという利点がありますが、一定の副作用があります。ほかにも、この方法は報酬処理に関連する正の価の行動を損なう可能性が懸念されますが、ストレスによる気分障害の前臨床研究のための有用な実験モデルであることに変わりはありません。

2. レセルピン投与

小胞体再取り込み阻害剤であるレセルピンは、動物に静脈内投与するとうつ病様の表現型を誘導します。

レセルピン投与モデルは、高速かつ簡便なモデル化が可能であり、静脈注射後1時間程度でうつ病様行動が出現するという利点があります。しかし、レセルピンの投与により、ジスキネジアや低体温などパーキンソン病と同様の症状が出現し、実験動物の死亡率が高くなることがあります。

遺伝モデリング

うつ病は遺伝と密接な関係があります。そのため、多くの研究がMDD発症の脆弱性に関連する遺伝子の発現を修正するよう試みられてきました。セロトニン作動系、ノルアドレナリン作動系、HPA軸の制御に関係する遺伝子を標的とした多くのトランスジェニック系統が生み出されています。

1. 5-HT系に基づく遺伝モデル

うつ病の治療には5-HT（5-hydroxytryptamine）標的薬がよく使われるため、MDDの遺伝子モデルの多くは5-HT神経調節系をベースにしています。

Tph1/Tph2：トリプトファン水酸化酵素（TPH）は5-HTの合成における律速酵素であり、その2つのサブタイプ、TPH1およびTPH2が5-HT系の触媒に関与しています。Tph2-/-マウスは尾部懸垂試験で無動時間が増加し、このモデルはうつ病様表現型の絶望行動を発現し、不安レベルが高いことが示唆されました。また、Tph1/Tph2ダブルノックアウトマウスにおいても、対応するうつ病様行動が示されました。

Vmat1/Vmat2：小胞モノアミン輸送体（VMAT）は、VMAT1 と VMAT2 の2つのタンパク質から構成されています。VMAT1 はクロモグラニンに濃縮されているのに対し、VMAT は主にモノアミン作動性神経細胞で発現しています。Vmat2-/-マウスはホモ接合体致死であり、Vmat2+/-マウスは絶望行動や無気力などの明らかなうつ病様表現型を示す一方で、不安様行動は観察されませんでした。

2. BDNFを用いた遺伝モデル

BDNFは、うつ病の遺伝子として最も研究が進んでいます。しかし、BDNFを欠くホモ接合型遺伝子モデルマウスは生存できず、ヘテロ接合型BDNFノックアウトマウスの表現型は正常な動物と差異が見られませんでした。

3. HPA軸に基づく遺伝モデル

HPA軸の遺伝子操作によりMDD関連遺伝子を変化させることは、MDDの分子基盤を探る上で絶好の機会となります。例えば、コルチコトロピン放出因子（CRF）をマウスに過剰発現させると、不安様行動は増加するが、うつ病様行動は増加しないことが明らかになりました。ホモ接合型CRFノックアウトマウスでは、コントロールと比較して行動異常は認められませんでした。

要約すると、MDDは複数の遺伝子と環境因子によって引き起こされる多因子疾患であるため、単一の遺伝子の欠失や過剰発現ではうつ病の中核症状をすべて再現することは難しいということになります。 また、モデル化には高いコストがかかるため、このような遺伝子編集モデルの臨床応用には限界があります。

MDD研究のを加速させるサイヤジェンマウス

MDDのような精神疾患に対して、サイヤジェンは行動学的手法により急性および慢性ストレスモデルを確立することができます。また、弊社のノックアウトマウスカタログでは、MDD関連遺伝子のKO/cKOマウス系統をご提供しています。表1のリンクより、対応する製品情報および系統の説明をご覧いただけます。

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参考文献：

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