希少疾患ポンペ病の理解と治療へ――Gaa KOマウスがもたらす革新

糖として本来は身体にエネルギーを供給すべきグリコーゲンが、逆に蓄積し続け、筋肉や臓器を蝕む「甘い重荷」となったとき、生命はどれほど大きな代償を支払うことになるのでしょうか。――それがポンペ病（Pompe Disease）です。ポンペ病は、糖原病II型（GSD II）とも呼ばれる希少な遺伝性ライソゾーム病です^[1]。この病気は静かなる脅威のように、知らぬ間に患者の筋力を奪っていきます。特に乳幼児患者においては、心臓や呼吸器系に深刻な障害を引き起こす恐れがあり、より厳しい挑戦に直面することになります。

図1　ポンペ病患者に最もよく見られる症状は、運動機能障害および呼吸障害である^[1]。

ポンペ病とは？

GAA遺伝子の欠損が引き起こす、グリコーゲンの「要塞化」

ポンペ病は、GAA遺伝子の変異によって発症する、非常にまれな遺伝性ライソゾーム病です。この遺伝子は、ライソゾーム内でグリコーゲンを分解する酵素である酸性α-グルコシダーゼ（GAA）の産生を担っています。

GAA酵素の機能が失われると、グリコーゲンが細胞内で過剰に蓄積され、ライソゾームの腫れや細胞の損傷、さらには臓器機能の低下や生命の危機につながることもあります。これにより、心筋・骨格筋・呼吸筋などの障害が進行していきます^[1–2]。

ポンペ病の発症頻度は、世界的に約1/40,000とされています。年齢や症状の進行度に応じて、乳児発症型（IOPD）と遅発型（LOPD）の2つに分類されます^[1–2]。乳児型は特に重篤で、生後数か月以内に筋力低下や心筋肥大（心筋症）、呼吸困難といった深刻な症状が現れ、治療を行わなければ予後不良となるケースもあります。一方、遅発型は小児期から成人期にかけて発症し、比較的ゆるやかに進行しますが、四肢や体幹の筋力低下、呼吸機能の低下が見られ、日常生活に大きな影響を及ぼす可能性があります^[3]。

図2　GAA遺伝子の変異が引き起こすポンペ病の病態メカニズム^[4]

治療の進展：酵素補充療法（ERT）から遺伝子治療へ――新たな希望の光

幸いなことに、医学の進歩により、ポンペ病の治療は大きな前進を遂げています。現在、主流の治療法は酵素補充療法（ERT）であり、静脈投与によって重組ヒトGAA酵素（rhGAA）、すなわちアルグルコシダーゼα（Myozyme®/Lumizyme®）を補充することで、体内の酵素欠損を補い、病気の進行を遅らせることが目的です^[3–5]。

しかしながら、ERTには限界があります。たとえば、抗体産生の問題、薬剤の標的送達効率の低さ、中枢神経系への効果の限定性、さらに治療コストの高さなど、依然として多くの課題が残されています。そのため、世界中の研究者がより優れた新規治療法の開発に取り組んでいます^[6–12]。

• 遺伝子治療：
  AAVなどのウイルスベクターを用いて、正常なGAA遺伝子を患者の体内に導入し、「一度の治療で長期効果」を目指すアプローチです。現在、複数のポンペ病に対する遺伝子治療は臨床試験段階にあり、根本的な治療法となる可能性を秘めています。
• 次世代ERT：
  より安定性が高く、長期的に活性を維持できる改良型酵素製剤の開発が進められています。
• 基質減少療法（SRT）：
  グリコーゲンの生成を抑制することにより、ライソゾーム内への蓄積を軽減する治療法です。

図3　各種ポンペ病治療法が肝細胞または骨格筋細胞内で作用するメカニズムの模式図^[11]

研究の強力な武器：Gaaノックアウトマウスモデル

ポンペ病の解明と克服には、信頼性の高い前臨床研究モデルが不可欠です。マウスのGaa遺伝子はヒトのGAA遺伝子と高い相同性を持っており、Gaaノックアウト（KO）マウスモデルは、ヒトポンペ病の主要な病態生理を高精度で再現することができます。具体的には、GAA酵素活性の欠損、多臓器（特に心筋および骨格筋）へのグリコーゲン蓄積、筋機能の障害といった特徴が観察されます^[12–13]。このGaa KOマウスモデルは、ポンペ病の病態メカニズムの研究に加え、酵素補充療法（ERT）やAAVベクターを用いた遺伝子治療法の評価にも重要な研究ツールとなっています^[14]。これにより、Gaa KOマウスは、ポンペ病の治療法評価、新薬候補の選定、遺伝子治療の安全性および有効性の検証における理想的な前臨床モデルとして活用されています。

図4　Gaa KOマウスの研究事例：ポンペ病に対するRNA干渉療法の前臨床評価への応用^[15]

Gaa KOマウス：精密な疾患モデル、信頼できる評価結果

ポンペ病研究の切実なニーズに応えるため、CyagenはGaa遺伝子ノックアウト（Gaa KO）マウス（製品番号：C001702）を開発しました。

初期データによると、Gaa KOマウスの心筋および横隔膜においてGAA酵素活性が著しく欠損し、心筋および横隔膜におけるグリコーゲンの高度な蓄積、筋力低下などの病態生理的変化が確認されています。

一部の検証データは以下の通りです（詳細は製品仕様書をご参照ください）：

● 筋力低下
野生型マウスと比較して、Gaa KOマウスでは筋力測定値が有意に低下しています。

図5　12週齢の雌ホモGaa KOマウスおよび野生型（WT）マウスにおける筋力測定（n＝5）

● 体重異常
12週齢のGaa KOマウスは、野生型マウスと比較して体重が高い傾向にあります。

図7　12週齢の雌ホモGaa KOマウスおよび野生型（WT）マウスにおける心臓および腓腹筋のグリコーゲン含有量の測定（n＝3）

● GAA活性の欠損
Gaa KOマウスの心臓および腓腹筋におけるGAA酵素活性は、野生型コントロール群と比べて著しく低いです。特に、Gaa KOマウスの心臓および腓腹筋におけるGAA活性は、野生型マウスの約10分の1にとどまっています。

図8　12週齢の雌ホモGaa KOマウスおよび野生型（WT）マウスにおける心臓および腓腹筋のGAA酵素活性の測定（n＝3）

総合的に見て、Gaa KOマウス（製品番号：C001702）は、ポンペ病の主要な病理的特徴を的確に再現していることが確認されています。具体的には、GAA酵素活性の欠損、心臓および骨格筋における顕著なグリコーゲン蓄積、さらにそれに伴う筋力低下が明確に認められました。

本モデルは表現型が安定しており、再現性の高いデータ取得が可能であることから、ポンペ病に関する基礎研究、創薬スクリーニング、治療効果の評価における理想的な前臨床モデルとしてご活用いただけます。

Cyagenは、この高品質な疾患モデルがポンペ病研究の発展に貢献し、革新的な治療法の開発を加速することで、1日も早く患者さまのもとに希望を届けられることを願っています。

代謝および心血管疾患モデル推奨

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誘導モデル

参考文献

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[6]Bolano-Diaz C, Diaz-Manera J. Therapeutic Options for the Management of Pompe Disease: Current Challenges and Clinical Evidence in Therapeutics and Clinical Risk Management. Ther Clin Risk Manag. 2022 Dec 13;18:1099-1115.

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[8]Bond JE, Kishnani PS, Koeberl DD. Immunomodulatory, liver depot gene therapy for Pompe disease. Cell Immunol. 2019 Aug;342:103737.

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[15]Holt BD, Elliott SJ, Meyer R, Reyes D, O'Neil K, Druzina Z, Kulkarni S, Thurberg BL, Nadler SG, Pederson BA. A novel CD71 Centyrin:Gys1 siRNA conjugate reduces glycogen synthesis and glycogen levels in a mouse model of Pompe disease. Mol Ther. 2025 Jan 8;33(1):235-248.