IGF1R標的によるBBB・筋肉デリバリーとヒト化マウスモデル

IGF1Rが切り開くBBB・末梢組織デリバリー

インスリン様成長因子1受容体（IGF1R）は、成熟型がα2β2のヘテロ四量体を形成するI型受容体型チロシンキナーゼです。従来、IGF1Rを標的とする創薬は主にがんおよび自己免疫性疾患領域で検討されてきました。しかし近年、生物学的大分子やsiRNAなどの核酸医薬デリバリー技術の発展により、IGF1Rは新たな役割を担い始めています。

現在、IGF1Rは甲状腺眼症（TED）における治療標的であるだけでなく、血液脳関門（BBB）を越える受容体介在性デリバリーや、筋肉を含む末梢組織への効率的な薬物送達を支えるシャトル分子としても注目されています。

図1. IGF1R構造およびリガンド結合形式の模式図。

甲状腺眼症と腫瘍領域におけるIGF1R

病的条件下では、IGF1Rの異常活性化は複数の疾患進展と密接に関係します。腫瘍微小環境ではIGF1Rが高発現し、抗アポトーシス因子として腫瘍細胞の形質転換、増殖、転移を促進します。

一方、甲状腺関連眼症（TED）患者の眼窩線維芽細胞では、IGF1Rが甲状腺刺激ホルモン受容体（TSHR）と機能的複合体を形成します。自己抗体の刺激により、この複合体はヒアルロン酸合成を促進し、IL-6やIL-8などの炎症性サイトカイン放出を誘導します。その結果、眼窩組織の炎症、浮腫、眼球突出が引き起こされます。

この機序を標的として、拮抗型モノクローナル抗体teprotumumab（Tepezza）が承認されています。TSHR/IGF1Rシグナルのクロストークを遮断することで、眼球突出および炎症症状を改善する治療戦略が確立され、IGF1RはTED治療における重要標的として位置づけられました。

図2. TEDにおけるTSHRとIGF1R複合体による眼窩組織リモデリング機序。

BBBデリバリーにおけるIGF1Rの新しい位置づけ

抗体やオリゴヌクレオチドなどの大分子医薬は、中枢神経系（CNS）疾患に対して大きな治療ポテンシャルを持ちます。しかしBBBは脳内曝露を大きく制限するため、受容体介在性トランスサイトーシス（RMT）を利用した送達技術が重要になります。

これまでRMT領域ではトランスフェリン受容体1（TfR1）が代表的な標的として研究されてきました。ただし、TfR1は末梢の網赤血球にも広く発現し、加齢とともに発現が低下することが指摘されています。これに対し、IGF1Rは脳微小血管内皮細胞で高発現し、外周正常組織では比較的限定的な発現パターンを示すことから、CNSデリバリーにおける安全域の観点からも有望です。

IGF1Rシャトルの主な特徴

• 高速な内在化: TfR1が主にClathrin依存経路に依存し30〜120分を要するのに対し、IGF1RはClathrin経路とCaveolin経路に加え、FEMEにも関与し、30秒以内に細胞内小胞状構造を形成します。
• 高い送達効率: FnIII-2ドメインなど非中和型エピトープを用いるIGF1Rシャトル抗体では、生理的IGF1Rシグナルを妨げず、動物モデルで脳内大分子デリバリー効率を約10倍向上させたと報告されています。
• 加齢に対する安定性: IGF1R発現はライフスパン全体で比較的安定しており、アルツハイマー病（AD）やパーキンソン病（PD）など晩発性神経変性疾患に適した候補と考えられます。

図3. IGF1R-BBBデリバリープラットフォームとTfR1-BBBデリバリープラットフォームの比較。

末梢組織デリバリーとsiRNA応用

IGF1Rの意義はBBBシャトルにとどまりません。筋肉、心臓、肺などの末梢組織への高効率デリバリーは、肝外組織を標的とする核酸医薬開発の重要な課題を解決する可能性があります。

Ionis PharmaceuticalsとABL Bioの共同研究では、Hprt遺伝子を標的とするsiRNAをIGF1Rシャトル抗体（Clone F）に結合したClone F-Hprtコンジュゲートが検討されました。静脈内投与または皮下投与後、このコンジュゲートはBBBを通過し、線条体や視床などCNS深部組織で遺伝子ノックダウンを示すだけでなく、大腿四頭筋、心臓、肺、肝臓などの末梢組織でも強いサイレンシング効果を示しました。

• 筋肉での高感度: マウス大腿四頭筋では、0.3 mg/kgの低用量静脈内投与で約50%のHprt mRNAノックダウンが観察されました。
• 広範な末梢組織カバレッジ: 10 mg/kg投与では、肝臓、大腿四頭筋、心臓における標的遺伝子残存発現量がそれぞれ10.9%、22.0%、38.3%まで低下しました。
• 高い組織取り込み: 裸siRNAと比較して、Clone F-Hprtは肝臓で約170倍、肺で数十倍のsiRNA蓄積増加を示しました。

図4. IGF1R抗体ベースsiRNAコンジュゲートによる末梢組織標的ノックダウン。

この結果は、IGF1Rシャトルが神経疾患だけでなく、肥満、筋萎縮、代謝性疾患など外周組織を対象とする治療領域にも応用できる可能性を示します。Grabody-Bプラットフォームをめぐる複数の提携も、IGF1Rデリバリー技術への産業界の関心を反映しています。

図5. Grabody-Bプラットフォームの神経・筋肉デリバリー潜在力に対する製薬企業の関心。

サイヤジェンのIGF1Rヒト化マウスモデル

IGF1Rを標的とする抗体、BBBシャトル分子、siRNAコンジュゲートの開発では、人とマウスのIGF1R配列や立体構造の違いが、親和性、薬物動態（PK）、薬力学（PD）、in vivo薬効評価の解釈を難しくします。ヒト特異的分子を野生型マウスで評価すると、候補分子の本来の結合性や送達効率を過小評価するリスクがあります。

サイヤジェン（Cyagen）は、IGF1R標的療法および大分子デリバリープラットフォームの前臨床研究を支援するため、複数のIGF1Rヒト化マウスモデルを開発しています。これらのモデルはTED拮抗抗体の薬効評価、IGF1RベースのBBBシャトル、筋肉・脳組織へのデリバリー効率、安全性評価に活用できます。

hIGF1Rマウス（C57BL/6背景、製品番号：C001623）

RT-qPCRおよびFACS解析により、脳および腎臓などの組織で人源IGF1R遺伝子およびタンパク質の発現が確認されています。抗体の交差反応性により、IGF1Rヒト化マウスおよび対照組織のいずれでもマウスIGF1Rタンパク質が検出される点には注意が必要です。

図6. hIGF1Rマウスにおける各組織の人源・鼠源IGF1R遺伝子およびタンパク質発現検証。

hIGF1R(BALB/c)マウス（BALB/c背景、製品番号：C001624）

BALB/c背景モデルでも、RT-qPCRとFACSにより、脳・腎臓における人源IGF1Rの安定した発現が確認されています。背景品系に応じた薬効評価設計や抗体開発研究に利用できます。

図7. hIGF1R(BALB/c)マウスにおける各組織の人源・鼠源IGF1R遺伝子およびタンパク質発現検証。

製品ラインアップと研究用途

サイヤジェンのIGF1Rヒト化マウスシリーズは、ヒトIGF1R遺伝子およびタンパク質の安定発現を実現しています。TED、神経変性疾患、自己免疫性眼疾患、筋肉・代謝疾患に対する標的療法やデリバリー技術の評価に利用可能です。

IGF1R標的分子の開発では、結合親和性だけでなく、内在化速度、組織分布、標的組織での薬効、全身安全性を一体的に評価することが重要です。標的ヒト化モデルを用いることで、臨床移行性の高いデータ取得が期待できます。

ワンストップ・マウスモデル検索プラットフォーム：MouseAtlas

MouseAtlas（マウスアトラス）は、KOマウスからヒト化マウスまで、遺伝子や製品モデル名で検索できるプラットフォームです。生体マウスか精子凍結状態か、リアルタイムの在庫状況、検証データ、詳細な説明を直感的に確認でき、直接注文も可能です。社内の製品管理システムと連携して常に最新情報が更新されており、現在39,000種類以上のモデルマウスを収録しています。研究者の皆様にとって非常に便利なワンストップソリューションです。

>> MouseAtlasで目的の遺伝子を検索する

サイヤジェン（Cyagen）について

Cyagen Biosciences Inc.（「サイヤジェン（Cyagen）」）は2006年、医薬品開発業務受託機関及び細胞関連製品メーカーとして創業しました。現在、世界に1000名以上の社員が勤務しています。本社をアメリカ・カリフォルニア州シリコンバレーに置き、中国の蘇州と広州を製造拠点にしています。2016年に日本支店（サイヤジェン株式会社）を開設しました。遺伝子改変アニマルモデル作製のリーディングカンパニーとして、リーズナブルな価格帯で、高品質の試薬・ツールを提供しています。Cyagenはマウスモデルの提供だけでなく、眼科、神経科学、腫瘍免疫など様々な分野で契約研究機関（CRO）サービスも提供しています。私たちは遺伝性疾患の研究を支援し、遺伝子治療薬の開発を促進することを目指しています。

FAQ

IGF1RはなぜBBBデリバリー標的として注目されていますか？

IGF1Rは脳微小血管内皮細胞で高発現し、外周正常組織での発現が比較的限定的であるため、受容体介在性トランスサイトーシスを利用した中枢神経系向け大分子デリバリー標的として注目されています。

IGF1RベースのBBBシャトルはTfR1と何が異なりますか？

本文で取り上げた研究では、IGF1RはClathrin経路とCaveolin経路に加えFEMEに関与し、30秒以内に細胞内小胞状構造を形成することが示されています。一方、TfR1では外周発現や加齢に伴う発現低下が課題とされています。

IGF1Rは核酸医薬の末梢組織デリバリーにも使えますか？

IGF1Rシャトル抗体にsiRNAを結合させた研究では、筋肉、心臓、肺、肝臓などの末梢組織で標的遺伝子のノックダウンが報告されており、肝外デリバリーへの応用可能性が示されています。

IGF1Rヒト化マウスモデルはどのような研究に適していますか？

ヒトIGF1Rに特異的な抗体、BBBシャトル分子、TED治療用拮抗抗体、筋肉・脳組織向けデリバリー分子の親和性、PK/PD、in vivo薬効評価、安全性評価に利用できます。

C001623、C001624、C001985の違いは何ですか？

C001623はC57BL/6背景のhIGF1Rモデル、C001624はBALB/c背景のhIGF1Rモデル、C001985はIGF1RとTFRCを組み合わせたヒト化モデルです。研究目的や候補分子の標的設計に応じて選択します。

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