Tau標的AD創薬の新局面：LillyとAC Immuneの提携強化とTauヒト化マウスモデル

Tau標的研究の転換点：Lilly–AC Immune提携強化とヒト化モデルの意義

2026年2月19日、Johnson & JohnsonはAC Immuneと共同で進めていた抗Tau免疫療法ACI-35.030（JNJ-2056）の第2b相Retain試験について、追加患者登録の停止を発表しました。AC Immuneは、この自主的な停止が新たな安全性所見に基づくものではなく、試験継続に必要な免疫原性閾値は達成されていると説明しましたが、この発表を受けて同社株価は当日10％下落しました^[1]。

市場がTau関連研究に慎重な見方を示すなか、Lillyは2026年4月7日、2018年に締結したAC Immuneとのライセンス契約を修正し、アルツハイマー病（AD）およびその他の神経変性疾患領域での協業を拡大すると発表しました。今回の焦点は、細胞内Tauタンパク質を標的とするMorphomer®小分子凝集阻害薬の継続開発です。両社は、2026年上半期にIND準備を開始する見込みも示しています^[2]。

このMorphomer®技術プラットフォームの小分子候補は、経口投与が可能で、血液脳関門（BBB）を効率的に通過し、病理学的なTau構造に特異的に結合することが期待されています。この特徴は、Tau標的薬の開発においてBBB透過性がいかに重要であるかを示しています。

サイヤジェン（Cyagen）はTau研究の進展を継続的に注視し、huTFRC/huTau二重ヒト化マウス（製品番号：C001923）を構築しています。このモデルは、完全なヒトTauタンパク質コード遺伝子MAPT（イントロンおよび3'UTRを含む）と、ヒトTFRC遺伝子の細胞外ドメインコード配列を導入し、ヒトTauの複数スプライシングアイソフォーム（3Rおよび4R）を生理的に発現できる点で、従来モデルより大きな利点があります。さらにP301L（C001835）およびP301S（C001836）変異を搭載したTauヒト化モデルと、それぞれのTFRC併用モデルも開発しています。

図1. AC ImmuneのMorphomer®技術プラットフォームと免疫療法薬の比較^[3]。

Tau病理：アルツハイマー病終末経路に近い重要な突破口

アルツハイマー病（AD）領域では、長年にわたりβアミロイド（Aβ）が中心的な標的とされてきました。LecanemabやDonanemabなどのAβ標的療法は、疾患進行を一定程度遅らせる可能性を示した一方で、神経変性そのものを根本的に阻止するには限界があることも明らかになっています。そのため、研究開発の焦点は単一のAβ標的から、より広い病理機序、とくにTauタンパク質へと拡大しています^[4]。

ADの病理過程では、Aβ沈着とTau病理は独立した事象ではなく、疾患進展の連鎖を構成する主要要素です。Aβ沈着は初期の誘因として神経炎症と細胞毒性を誘導し、Tauタンパク質は異常リン酸化と凝集によって神経細胞骨格を破壊し、神経原線維変化を形成します。Tau病理は認知機能低下との関連がより密接であるため、AD治療はより終末経路に近いTau標的へと多様化しつつあります。

図2. アルツハイマー病治療の発展：Aβタンパク質からTauタンパク質へ^[4]。

Tau標的薬の開発戦略：ASO、siRNA、抗体、小分子の多様化

現在、Tauを標的とする治療法は多様化しており、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）、siRNAなどの遺伝子サイレンシング技術、ワクチン・抗体医薬、PROTAC、酵素阻害薬、小分子凝集阻害薬などが含まれます。ASO薬BIIB080は、早期試験で可溶性Tauおよび凝集Tauを有意に低下させたことから、Fast Track指定を受け、後続試験が加速されています^[5]。

抗体医薬では、bepranemabが第2相試験で注目すべき進展を示しました。すべての事前設定エンドポイントを完全には満たさなかったものの、特定患者群で認知機能低下を遅らせる効果が報告されています^[6]。一方、初期の複数のN末端抗体は、標的領域の選択が不十分であったため、疾患進行を十分に抑制できず、開発上の大きな課題に直面しました^[4]。

これらの知見から、成功するTau標的療法には、病理学的に重要なTau構造を精密に標的化すること、先進的な脳画像技術によって適切な患者を選択すること、そして臨床的に意味のある機能改善を実現できる十分な薬効を示すことが求められます。LillyとAC Immuneが共同開発するTau標的小分子は、この戦略を代表する候補の一つです。

AC Immuneの小分子候補は、臨床前研究でTg4510マウスモデルにおけるTau凝集体の顕著な減少と神経保護作用を示しており^[7]、Lillyによる提携強化を後押しする重要な根拠となりました。Tg4510をはじめとするマウスモデルは、Tau病理の脳内伝播を再現し、機序研究と臨床試験をつなぐ重要な橋渡しツールです。

図3. 臨床試験におけるTau標的療法の分類^[8]。

サイヤジェン（Cyagen）のTauヒト化モデル：ヒトAD病理を高精度に再現

Tau標的薬の研究開発ニーズの高まりに対応するため、サイヤジェン（Cyagen）はTauヒト化マウスモデルシリーズを開発しています。代表的なhuTau-P301Lマウス（製品番号：C001835）は、遺伝子編集によりマウスMapt遺伝子をヒトMAPT遺伝子に完全置換し、Tg4510マウスと同じ中核変異P301Lを導入したモデルです。これにより、ヒトTauタンパク質を小鼠体内で生理的に発現・スプライシングでき、従来のCDSヒト化モデルよりもヒト病態生理に近い研究基盤を提供します。

表1. サイヤジェン（Cyagen）のTauヒト化マウスモデルシリーズ。

行動学的検証：エピソード記憶機能の障害（6カ月齢・9カ月齢）

新奇物体認識試験では、huTau-P301LマウスおよびhuTau-P301Sマウスは新旧物体に対して有意な選好を示さず、エピソード記憶機能に明確な障害があることが示されました。対照的に、野生型（WT）マウスとhuTauマウスは正常な選好行動を示しました。

図4. huTau-P301LマウスおよびhuTau-P301Sマウスではエピソード記憶機能に重度の障害が認められる。

タンパク質発現：ヒトTauタンパク質発現（9カ月齢）

huTauマウス、huTau-P301Lマウス、huTau-P301Sマウスの海馬組織では、ヒトTauタンパク質（HT7）の発現が検出されました。また、huTau-P301LおよびhuTau-P301Sマウスでは神経細胞構造の乱れが認められましたが、huTauおよび野生型マウスでは同様の異常は観察されませんでした。

図5. huTau、huTau-P301L、huTau-P301Sマウス海馬におけるヒトTauタンパク質発現。

脳病理：リン酸化Tauタンパク質の蓄積（9カ月齢）

huTau-P301LおよびhuTau-P301Sマウスの海馬では、リン酸化Tauタンパク質（AT8）の顕著な蓄積と神経細胞構造の乱れが認められました。一方、野生型マウスおよびhuTauマウスでは、このような病理所見は観察されませんでした。

図6. huTau-P301LマウスおよびhuTau-P301Sマウス海馬におけるリン酸化Tauタンパク質の蓄積。

薬効検証：ヒトMAPT標的siRNA

huTauヒト化マウスは、MAPTを標的とするsiRNA薬効評価に広く利用されています。脳室内にsiRNA薬物を投与することで、海馬、前頭皮質、胸髄、小脳、腰髄など複数の脳・神経領域におけるヒトMAPT mRNA発現を効果的かつ有意に低下させることが確認されています。

図7. huTauマウスを用いたヒトTau標的siRNAの臨床前薬効評価（データはサイヤジェン顧客提供）。

TFRCとの組み合わせ：BBB送達評価を見据えたMAPT研究プラットフォーム

Tau標的薬の開発では、標的そのものの病理再現性に加えて、中枢神経系への薬物送達性を評価できるモデル設計が重要です。TFRCは受容体介在性トランスサイトーシスを利用したBBB通過戦略で注目される標的であり、MAPTと組み合わせた二重ヒト化モデルは、Tau病理とBBB送達の両面を同一のin vivo環境で評価できる点に価値があります。

huTau/huTFRC、huTau-P301L/huTFRC、huTau-P301S/huTFRCなどのモデルは、Tau病理の解析に加え、TFRCを介した核酸医薬、抗体、その他の高分子薬物送達戦略の検証に活用できます。これは、細胞内Tau病理を標的とする小分子、ASO、siRNA、抗体関連技術の開発において、前臨床段階の意思決定をより精密にするための重要な基盤となります。

まとめ：Tau標的AD創薬を支える精密な前臨床モデル

2026年のTau領域における転換は、AD研究開発の戦略的な方向転換を象徴しています。Johnson & Johnsonによる試験登録停止が市場の様子見姿勢を生む一方で、LillyによるAC Immuneへの1,250万ドルの追加投資は、Tau標的の価値と、BBB透過性に優れ、細胞内Tau病理構造を精密に標的化する小分子療法への期待を示しました。

今後、LillyとAC Immuneの協業が進展し、IND準備が本格化することで、Tau関連療法は新たな臨床段階へ進む可能性があります。サイヤジェン（Cyagen）のTauヒト化モデルシリーズは、Tauタンパク質発現、病理変異、リン酸化Tau蓄積、記憶障害、MAPT標的siRNA薬効評価、TFRCを介したBBB送達評価までを支援し、AD治療を「進行抑制」から「病態制御」へ近づけるための前臨床研究基盤となります。

著者：黄亮晶

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サイヤジェン（Cyagen）について

Cyagen Biosciences Inc.（「サイヤジェン（Cyagen）」）は2006年、医薬品開発業務受託機関及び細胞関連製品メーカーとして創業しました。現在、世界に1000名以上の社員が勤務しています。本社をアメリカ・カリフォルニア州シリコンバレーに置き、中国の蘇州と広州を製造拠点にしています。2016年に日本支店（サイヤジェン株式会社）を開設しました。遺伝子改変アニマルモデル作製のリーディングカンパニーとして、リーズナブルな価格帯で、高品質の試薬・ツールを提供しています。Cyagenはマウスモデルの提供だけでなく、眼科、神経科学、腫瘍免疫など様々な分野で契約研究機関（CRO）サービスも提供しています。私たちは遺伝性疾患の研究を支援し、遺伝子治療薬の開発を促進することを目指しています。

FAQ

Tau標的療法はAβ標的療法とどのように異なりますか？

Aβ標的療法は主に疾患早期のアミロイド沈着を抑えることを目的とします。一方、Tau標的療法は神経原線維変化や認知機能低下とより密接に関係するTau病理を抑制することを目指すため、ADの病態進行により近い標的と考えられています。

Morphomer® Tau小分子の特徴は何ですか？

AC ImmuneのMorphomer®小分子は、経口投与、BBB透過性、細胞内外の病理学的Tau構造への結合を特徴とする候補です。細胞内Tau病理を標的化できる点が、抗体療法とは異なる重要な特徴です。

huTau-P301LおよびhuTau-P301Sマウスは何に適していますか？

これらのモデルは、ヒトMAPT遺伝子にP301LまたはP301S変異を導入し、Tauリン酸化、神経細胞構造異常、記憶障害などの病理を示すため、Tau標的薬、siRNA、ASO、小分子凝集阻害薬の前臨床評価に適しています。

huTau/huTFRC二重ヒト化モデルの利点は何ですか？

huTau/huTFRCモデルは、ヒトTau病理の解析に加え、TFRCを介したBBB送達戦略を同一モデル内で評価できるため、中枢神経系向け核酸医薬、抗体、高分子薬物の開発に有用です。

MAPT標的siRNAの評価にhuTauマウスを使う理由は何ですか？

ヒトMAPT配列を発現するhuTauマウスでは、ヒト配列に特異的なsiRNA薬物の標的結合、mRNAノックダウン効果、脳領域ごとの薬効をin vivoで評価できます。

参考文献

[1] Adams B. J&J halts enrollment in phase 2 trial of AC Immune-partnered Alzheimer’s therapy [Internet]. Fierce Biotech. 2024 Jan 31 [cited 2024 May 22].

[2] AC Immune SA. AC Immune announces amendment to Morphomer® Tau license and collaboration agreement with Lilly [Internet]. Lausanne (CH): AC Immune SA; 2026 Apr 7 [cited 2026 Apr 10].

[3] AC Immune SA. AD/PD™ 2026 Symposium: From Treatment to Prevention in Parkinson's Disease. Supporting Materials [PDF]. Presented at: AD/PD™ 2026 International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases; March 18, 2026.

[4] Courade JP, Zetterberg H, Höglinger GU, Dewachter I. The evolving landscape of Alzheimer's disease therapy: From Aβ to tau. Cell. 2025 Dec 24;188(26):7337-7354.

[5] Shulman M, Wu S, Ziogas N, Edwards A, Collins J, Lin L, Tien I, Curiale G, Li Y, Mummery C, Lane R, Junge C, Beaver J, Tian Y, Landen J, Bullain S, Gallagher D. Exploratory analyses of clinical outcomes from the BIIB080 phase 1b study in mild Alzheimer's disease. Nat Aging. 2026 Feb;6(2):445-453.

[6] UCB. Strong Execution Fueling Sustained Company Growth [press release]. Brussels (Belgium): UCB; February 26, 2026.

[7] AC Immune. Investor Presentation, April 2026. NASDAQ: ACIU.

[8] Mummery CJ, Li-Hsian CC, Lasagna-Reeves CA, Ossenkoppele R, Rowe CC, Scharre DW, Wang H, Kyaga S, Cummings JL. Tau in Alzheimer's disease: Shaping the future patient journey. J Prev Alzheimers Dis. 2026 Feb;13(2):100447.