ヒト化マウスはヒト肝細胞を持つキメラマウスの応用でどんな意義があるか?

ヒト肝細胞を持つキメラマウスを作製することにより、ヒトの肝臓発病因子(C型肝炎、B型肝炎とD型肝炎などのウイルス)を研究することができる。このモデルの常用の策略はまずマウスの肝臓細胞を破壊し、移植者の肝臓細胞を移植するスペースを提供することである。例えば、一般的なモデルは、フマリルアセト酢酸ヒドラーゼ(Fah)で破壊する。また、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)、ジフテリア毒素受容体(DTR)と単純疱疹ウイルス1型チミジンキナーゼ(TK)などを調節できる「毒性・自殺」遺伝子を発現することで、肝細胞への特異性損傷作用を発揮する。

 

C型肝炎ウイルス(HCV)は慢性感染、進行性肝硬変と肝細胞がんを引き起こす重要な誘発要因である。現在、SCID/Alb-uPAとFah Rag2 IL2rgマウスはHCVの研究に用いられている。近年、より多くの研究はアルブミン(Alb)プロモーターを利用してFKBP-capase8融合蛋白(AFC8)発現を制御するBRGマウスを使用し、AP20187を利用して活性Caspase8の二量重合を除去することにより、ヒト肝細胞とHSCsの移植を可能にしている。研究によると、ヒト肝細胞を持つキメラマウスはHCVに感染することができ、ヒトウイルス特異性T細胞がHCVに対する応答および肝臓の線維化を引き起こすことが明らかになった。しかし、マウスの体内で約50%のHCV複製しか観察されない。HCV発病性と免疫性をより効果的に研究するために、より最適化されたマウスモデルを作製する必要があることを示唆している。

 

HCVは細胞に入るのにClaudin-1受容体を通して密接に接触して介する必要がある。ヒト肝細胞を持つuPA-SCIDキメラマウスマウスで研究したところ、この受容体に対する遮断抗体はウイルスの複製を抑制し、肝細胞を感染する数を低減する作用があることがわかった。また、NRG-Fahマウスでは、AAVベクターを使って複数のHCV特異性の中和抗体を発現する連合応用の治療法も、HCV複製やウイルス感染量を低減する効果がある。また、MUP(Major urinary protein)プロモーターでuPAを発現してMUP-uPA/SCID/beigeマウスを作製し、このモデルを適用して研究したところ、HCVに感染したマウスは約25%のマウスが原発性肝腫瘍を形成した。これは肝腫瘍の形成メカニズムを研究するためにユニークな機会を提供した。

 

また、ヒト肝細胞を持つキメラマウスモデルは薬物代謝の研究にも用いられる。多くの薬物は肝臓で代謝されるが、マウスとヒトの肝臓の代謝メカニズムは異なる。したがって、単純に小動物モデルを使用して薬物動態学を研究するのは明らかに不適切である。現在、多くのヒト肝細胞を持つキメラマウスモデルはマウスの肝細胞を破壊する方式で、脾臓にヒト肝細胞を注射することと結合して作製する。例えば、ある新型免疫不全マウスは、アルブミン(Alb)プロモーターでジフテリア毒素受容体(DTR)の発現を制御して、Alb-TRECK/SCIDマウスを作製する。ジフテリア毒素を注射すると、マウスの肝臓がすぐに破壊され、人の肝細胞で置き換える。このようなキメラマウスモデルは人の肝臓と同様な薬物代謝の特徴がある。種が異なるため、利尿スルフォンアミドなどの薬物が人に使われるが、マウスには毒性がある。しかし、ヒト肝細胞を持つキメラマウスTK-NOGはこの問題の解決に役立て、ヒト薬物の毒性試験に用いれらる。研究で示めすように、利尿スルフォンアミドはTK-NOGマウスに対する毒性作用は低下し、人体で観察された副反応と似ている。

 

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ヒト化マウスを作製するのは何故?

 

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重度免疫不全マウス(BRGSF)

ヒト免疫系再建マウス(BRGSF-HIS Mouse)

シングル免疫チェックポイントヒト化マウス

ダブル免疫チェックポイントヒト化マウス

アレルギー性の炎症反応に用いるヒト化マウス

レポーターマウス

PK/PD研究用ヒト化マウス

重度免疫不全マウス(C-NKG)

 

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サイヤジェン株式会社は15年間の発展を経て、すでに全世界の数万人の科学研究者にサービスを提供しており、製品と技術はすでに直接にCNS (Cell、Nature、Science)の定期刊を含む4,300余りの学術論文に応用されています。弊社の「ノックアウトマウスライブラリ」は低価格だけでなく、「遺伝子ID」を検索すれば、ワンクリックで注文まで操作できます。 ノックアウトマウスノックインマウスコンディショナルノックアウトマウスCRISPR Cas9 ノックアウトマウスのカスタマイズサービスを提供する以外、サイヤジェン株式会社は専門的な手術疾患モデルチームがあり、多種の複雑な小動物手術疾患モデルを提供できます。国際レベルで無菌マウス技術プラットフォームは無菌マウス、無菌動物カスタマイズサービス、微生物移植サービスなどの無菌動物モデルに基づいた各種製品とサービスを提供でき、サイヤジェン株式会社の成熟で安定なトランスジェニックマウスプラットフォームと結合し、遺伝子とフローラの相互作用機序を研究することもできます。

 

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