ヒト化マウスはヒト肝細胞を持つキメラマウスの応用でどんな意義があるか？

ヒト肝細胞を持つキメラマウスの作製方法

ヒト肝細胞を持つキメラマウスを作製することにより、ヒトの肝臓発病因子（C型肝炎、B型肝炎とD型肝炎などのウイルス）を研究することができる。このモデルの常用の策略はまずマウスの肝臓細胞を破壊し、移植者の肝臓細胞を移植するスペースを提供することである。例えば、一般的なモデルは、フマリルアセト酢酸ヒドラーゼ（Fah）で破壊する。また、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（uPA）、ジフテリア毒素受容体（DTR）と単純疱疹ウイルス1型チミジンキナーゼ（TK）などを調節できる「毒性・自殺」遺伝子を発現することで、肝細胞への特異性損傷作用を発揮する。

C型肝炎ウイルス（HCV）研究への応用

C型肝炎ウイルス（HCV）は慢性感染、進行性肝硬変と肝細胞がんを引き起こす重要な誘発要因である。現在、SCID/Alb-uPAとFah Rag2 IL2rgマウスはHCVの研究に用いられている。近年、より多くの研究はアルブミン（Alb）プロモーターを利用してFKBP-capase8融合蛋白（AFC8）発現を制御するBRGマウスを使用し、AP20187を利用して活性Caspase8の二量重合を除去することにより、ヒト肝細胞とHSCsの移植を可能にしている。研究によると、ヒト肝細胞を持つキメラマウスはHCVに感染することができ、ヒトウイルス特異性T細胞がHCVに対する応答および肝臓の線維化を引き起こすことが明らかになった。しかし、マウスの体内で約50%のHCV複製しか観察されない。HCV発病性と免疫性をより効果的に研究するために、より最適化されたマウスモデルを作製する必要があることを示唆している。

HCV感染制御のための受容体遮断と治療戦略

HCVは細胞に入るのにClaudin-1受容体を通して密接に接触して介する必要がある。ヒト肝細胞を持つuPA-SCIDキメラマウスマウスで研究したところ、この受容体に対する遮断抗体はウイルスの複製を抑制し、肝細胞を感染する数を低減する作用があることがわかった。また、NRG-Fahマウスでは、AAVベクターを使って複数のHCV特異性の中和抗体を発現する連合応用の治療法も、HCV複製やウイルス感染量を低減する効果がある。また、MUP（Major urinary protein）プロモーターでuPAを発現してMUP-uPA/SCID/beigeマウスを作製し、このモデルを適用して研究したところ、HCVに感染したマウスは約25%のマウスが原発性肝腫瘍を形成した。これは肝腫瘍の形成メカニズムを研究するためにユニークな機会を提供した。

薬物代謝研究におけるキメラマウスの利点

また、ヒト肝細胞を持つキメラマウスモデルは薬物代謝の研究にも用いられる。多くの薬物は肝臓で代謝されるが、マウスとヒトの肝臓の代謝メカニズムは異なる。したがって、単純に小動物モデルを使用して薬物動態学を研究するのは明らかに不適切である。現在、多くのヒト肝細胞を持つキメラマウスモデルはマウスの肝細胞を破壊する方式で、脾臓にヒト肝細胞を注射することと結合して作製する。例えば、ある新型免疫不全マウスは、アルブミン（Alb）プロモーターでジフテリア毒素受容体（DTR）の発現を制御して、Alb-TRECK/SCIDマウスを作製する。ジフテリア毒素を注射すると、マウスの肝臓がすぐに破壊され、人の肝細胞で置き換える。このようなキメラマウスモデルは人の肝臓と同様な薬物代謝の特徴がある。種が異なるため、利尿スルフォンアミドなどの薬物が人に使われるが、マウスには毒性がある。しかし、ヒト肝細胞を持つキメラマウスTK-NOGはこの問題の解決に役立て、ヒト薬物の毒性試験に用いれらる。研究で示めすように、利尿スルフォンアミドはTK-NOGマウスに対する毒性作用は低下し、人体で観察された副反応と似ている。

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