GDF15が示す疾患シグナル分子としての役割と研究応用

GDF15の概要と疾患シグナルとしての位置づけ

GDF15（growth differentiation factor 15、成長分化因子15）は、TGF-βスーパーファミリーに属する分泌性因子である。近年、GDF15は単なる機能未解明遺伝子ではなく、代謝疾患モデル、がん悪液質、心血管疾患、妊娠関連疾患などをつなぐストレス応答性シグナル分子として注目されている。

ヒトGDF15遺伝子は第19染色体p12.1に位置する。健康な組織では発現量が低い一方、胎盤や前立腺などでは一定の発現がみられ、細胞や個体が酸化ストレス、小胞体ストレス、DNA損傷、低酸素などの刺激を受けると発現が大きく上昇する。GDF15タンパク質はTGF-βスーパーファミリーに典型的なプロセシングを受け、前駆体として合成された後、酵素切断により成熟型となり、ジスルフィド結合で連結したホモ二量体として主に生物活性を示す[1]。

図1. GDF15の合成、分泌および生物学的機能[1]

GDF15の機能とGFRAL/RETを介した作用機序

GDF15の機能は組織環境や病態に依存するが、中核的な役割は、組織損傷や全身性ストレスの情報を脳および末梢組織へ伝える「危険シグナル」として捉えられる点にある[3]。

主要な生物学的機能

• 食欲抑制と体重調節：GDF15は脳の特定領域に作用し、食欲を強く抑制して摂食量を減少させ、体重低下に関与する。この知見は、肥満治療標的としてのGDF15研究を後押ししている。
• エネルギー代謝制御：GDF15は摂食行動だけでなく、全身のエネルギーバランスやインスリン感受性にも影響する可能性がある。
• ストレス指標：酸化ストレス、小胞体ストレス、DNA損傷、低酸素などに対する共通応答としてGDF15が誘導されるため、その血中濃度は組織ストレスや損傷の程度を反映し得る。

GFRAL/RETを介した作用機序

GDF15は細胞内に直接入り込んで作用するのではなく、高い特異性をもつ受容体GFRAL（glial cell-derived neurotrophic factor family receptor α-like）に結合して機能する。GDF15とGFRALの結合後には、共受容体RETの関与により下流シグナルが活性化される[3]。

重要なのは、GFRAL受容体の発現が最後野および孤束核の特定神経細胞にほぼ限局している点である。これらの脳領域は悪心、嘔吐、食欲制御に関わる中枢であり、GDF15の上昇が食欲低下や悪心を引き起こす機序を説明する[4]。

図2. GDF15がエネルギー摂取を抑制する推定機序[3]

GDF15と疾患研究の接点

GDF15の血中濃度変化は多様な疾患と関連し、バイオマーカー候補および治療標的としての価値が検討されている。

代謝性疾患

肥満や2型糖尿病では、循環GDF15濃度が軽度に上昇することがあり、これはエネルギー過剰に対する代償応答の一部と考えられている。この知見を背景に、長時間作用型GDF15類似体やGFRAL作動薬を肥満治療に応用する研究が進んでいる[1]。また、広く使用される糖尿病治療薬メトホルミンがGDF15発現を誘導し、食欲低下と軽度の体重減少作用の一部を説明することも報告されている[2]。

心血管疾患

健康な心血管系ではGDF15は基礎レベルで発現するが、圧負荷、心不全、虚血再灌流障害、動脈硬化などの病態では有意に上昇する。GDF15は心血管疾患において、病態を増幅する因子である可能性と、組織保護に働く可能性の双方が示唆されており、その機序と生理的意義にはさらなる検討が必要である[1]。

妊娠関連疾患

妊娠初期には胎盤合胞体栄養膜細胞からGDF15が多量に分泌され、妊婦の血清GDF15濃度は急激に上昇する。GDF15濃度の異常は妊娠悪阻と関連し、妊婦のGDF15感受性は妊娠前のGDF15曝露レベルに影響される可能性が示されている[5]。

がん悪液質

腫瘍由来GDF15は、がん悪液質を駆動する主要因子の一つとされる。中枢のGFRAL受容体を活性化することで、進行性の体重減少、筋肉および脂肪組織の消耗を引き起こし、患者の生活の質や治療耐容性を低下させる。GDF15-GFRAL軸を標的とする戦略は、がん悪液質に対する有望なアプローチであり、GDF15下流経路を単クローン抗体で抑制すると、担がんマウスで投与後の体重維持が認められることが報告されている[6]。

その他の疾患

慢性腎臓病、非アルコール性脂肪性肝疾患、肺動脈性肺高血圧症、神経変性疾患でもGDF15濃度の上昇が報告されており、GDF15は広義の組織ストレスおよび損傷を反映する分子として研究が進められている。

創薬研究の進展とGdf15モデルの研究価値

GDF15シグナルを薬理学的に作動または阻害することは、心血管代謝疾患を含む複数の疾患領域で有望な治療戦略とみなされている。内因性GDF15はストレス応答性サイトカインとして代謝調節や組織保護に多面的に働くが、外因的に経路を調節することで、より明確な臨床的利益を狙うことができる。

GDF15作動薬は、減量、インスリン感受性改善、心保護など、前臨床モデルで示された有益な代謝作用を再現または増強する可能性がある。一方、GDF15阻害薬は、β細胞アポトーシスやがん関連悪液質など、特定の病態で問題となるGDF15の有害作用を抑える目的で検討されている。現在、世界の製薬企業はGDF15を新規治療標的として、肥満、がん、食欲不振などの領域で創薬研究を進めている。

図3. GDF15–GFRAL経路を標的とする薬剤[1]

内分泌ホルモンとしてのGDF15と、その受容体GFRALの発見は、標的ベースの創薬研究に新しい基盤を提供した。GDF15は多様な複雑疾患の診断、進行評価、予後予測のバイオマーカー候補であると同時に、新たな治療標的でもある。Gdf15遺伝子ノックアウトマウス、条件付きノックアウト、ヒト化モデルは、GDF15-GFRAL経路の機能解析や治療標的検証に重要な研究ツールとなる。

サイヤジェンのGdf15全身性ノックアウトおよび条件付きノックアウトマウスモデルは、疾患メカニズムの解析、複雑なシグナル経路の検証、創薬研究における前臨床研究に利用できる。

サイヤジェン関連在庫モデル

GDF15の機能解析や疾患モデル研究に利用できるサイヤジェン関連在庫モデルは以下のとおりである。製品名からMouseAtlasの各モデル詳細ページを確認できる。

掲載論文（抜粋）と参考文献

掲載論文（抜粋）

1. Lu JF, Zhu MQ, Xia B, Zhang NN, Liu XP, Liu H, Zhang RX, Xiao JY, Yang H, Zhang YQ, Li XM, Wu JW. GDF15 is a major determinant of ketogenic diet-induced weight loss. Cell Metab. 2023 Dec 5;35(12):2165-2182.e7.
2. Shi G, Zhang W, Xie F, Shi J, Yan M, He L, Li Z, Xiao Y, Yu D, Cao H, Du H, Qiu Y, Zhang K, Wang S, Li M, Zhang J, Wang Z. GFRAL-Fc disarms GDF15 to reprogram tumor immunity and amplify PD-1 efficacy in hepatocellular carcinoma. Cell Commun Signal. 2025 Oct 15;23(1):440.

参考文献

1. Tian T, Liu M, Little PJ, Strijdom H, Weng J, Xu S. Emerging Roles of GDF15 in Metabolic and Cardiovascular Diseases. Research (Wash D C). 2025 Aug 19;8:0832.
2. Coll AP, Chen M, Taskar P, Rimmington D, Patel S, Tadross JA, Cimino I, Yang M, Welsh P, Virtue S, Goldspink DA, Miedzybrodzka EL, Konopka AR, Esponda RR, Huang JT, Tung YCL, Rodriguez-Cuenca S, Tomaz RA, Harding HP, Melvin A, Yeo GSH, Preiss D, Vidal-Puig A, Vallier L, Nair KS, Wareham NJ, Ron D, Gribble FM, Reimann F, Sattar N, Savage DB, Allan BB, O'Rahilly S. GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. Nature. 2020 Feb;578(7795):444-448.
3. Li J, Hu X, Xie Z, Li J, Huang C, Huang Y. Overview of growth differentiation factor 15 (GDF15) in metabolic diseases. Biomed Pharmacother. 2024 Jul;176:116809.
4. Hsu JY, Crawley S, Chen M, Ayupova DA, Lindhout DA, Higbee J, Kutach A, Joo W, Gao Z, Fu D, To C, Mondal K, Li B, Kekatpure A, Wang M, Laird T, Horner G, Chan J, McEntee M, Lopez M, Lakshminarasimhan D, White A, Wang SP, Yao J, Yie J, Matern H, Solloway M, Haldankar R, Parsons T, Tang J, Shen WD, Alice Chen Y, Tian H, Allan BB. Non-homeostatic body weight regulation through a brainstem-restricted receptor for GDF15. Nature. 2017 Oct 12;550(7675):255-259.
5. Fejzo MS, Arzy D, Tian R, MacGibbon KW, Mullin PM. Evidence GDF15 Plays a Role in Familial and Recurrent Hyperemesis Gravidarum. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2018 Sep;78(9):866-870.
6. Suriben R, Chen M, Higbee J, Oeffinger J, Ventura R, Li B, Mondal K, Gao Z, Ayupova D, Taskar P, Li D, Starck SR, Chen HH, McEntee M, Katewa SD, Phung V, Wang M, Kekatpure A, Lakshminarasimhan D, White A, Olland A, Haldankar R, Solloway MJ, Hsu JY, Wang Y, Tang J, Lindhout DA, Allan BB. Antibody-mediated inhibition of GDF15-GFRAL activity reverses cancer cachexia in mice. Nat Med. 2020 Aug;26(8):1264-1270.

MouseAtlasとサイヤジェンの研究支援

Cyagen Biosciences Inc.（「サイヤジェン（Cyagen）」）は2006年、医薬品開発業務受託機関及び細胞関連製品メーカーとして創業しました。現在、世界に1000名以上の社員が勤務しています。本社をアメリカ・カリフォルニア州シリコンバレーに置き、中国の蘇州と広州を製造拠点にしています。2016年に日本支店（サイヤジェン株式会社）を開設しました。遺伝子改変アニマルモデル作製のリーディングカンパニーとして、リーズナブルな価格帯で、高品質の試薬・ツールを提供しています。Cyagenはマウスモデルの提供だけでなく、眼科、神経科学、腫瘍免疫など様々な分野で契約研究機関（CRO）サービスも提供しています。私たちは遺伝性疾患の研究を支援し、遺伝子治療薬の開発を促進することを目指しています。

FAQ

GDF15とはどのような分子ですか？

GDF15はTGF-βスーパーファミリーに属する成長分化因子で、通常組織では低発現ですが、酸化ストレス、小胞体ストレス、DNA損傷、低酸素などの刺激で発現が上昇するストレス応答性サイトカインです。

GDF15はなぜ食欲や体重に影響しますか？

GDF15はGFRAL受容体と共受容体RETを介して後脳の神経回路に作用し、食欲低下、摂食量減少、体重減少に関わります。GFRALが最後野や孤束核など限られた脳領域に発現することが、この作用の組織特異性を説明します。

GDF15はどの疾患領域でバイオマーカー候補になりますか？

GDF15は代謝疾患、2型糖尿病、心不全、虚血再灌流障害、動脈硬化、妊娠悪阻、がん悪液質、慢性腎臓病、非アルコール性脂肪性肝疾患、肺動脈性肺高血圧症、神経変性疾患などで上昇が報告されており、組織ストレスや損傷を反映する候補分子として注目されています。

Gdf15モデルマウスはどのような研究に有用ですか？

Gdf15全身性ノックアウト、flox、huGDF15マウスは、GDF15-GFRAL経路の生理機能、代謝調節、がん悪液質、炎症、心血管病態、ヒト化遺伝子機能の解析に活用できます。

GDF15-GFRAL経路は創薬標的としてどのように利用されますか？

GDF15作動薬は減量、インスリン感受性改善、心保護などの有益作用を再現・増強する可能性があります。一方、GDF15阻害薬やGFRAL経路の遮断は、がん悪液質や過度な食欲低下を抑えるアプローチとして検討されています。