STING1標的薬の橋渡し研究：cGAS-STING経路とヒト化マウスモデル

cGAS-STINGシグナル経路：自然免疫のDNAセンサー

自然免疫系は外来病原体に対する第一線の防御機構であるだけでなく、適応免疫を活性化する重要な橋渡しでもあります。近年、自然免疫関連標的を対象とした創薬は、抗感染症、自己免疫疾患、腫瘍免疫療法の各分野で大きく進展しています。その中でも、インターフェロン遺伝子刺激因子STING/STING1は、細胞質DNAシグナルを検知する中核的な「レーダー」として、炎症カスケードおよび腫瘍微小環境の制御に関与する注目標的となっています。

図1. 自然免疫系における主要なシグナル伝達経路[1]。

STINGは小胞体に局在する重要なアダプタータンパク質であり、細胞質DNAを認識する自然免疫シグナルにおいて中心的な役割を担います^[2]。通常、細胞質中に遊離DNAはほとんど存在しません。しかし、病原体感染や腫瘍細胞の破裂などの細胞傷害によって細胞質にDNAが出現すると、環状GMP-AMP合成酵素（cGAS）が活性化され、第二メッセンジャーである環状ジヌクレオチドcGAMPを産生します^[3]。

cGAMPはSTING1に特異的に結合して活性化を誘導し、STING1の構造変化と転位を引き起こします。その後、TBK1キナーゼがリクルートされ、IRF3やNF-κBなどの転写因子がリン酸化されることで、I型インターフェロン（IFN-I）および多様な炎症性サイトカインの発現が誘導されます。これにより、宿主は細胞内病原体に対する主要な免疫応答を形成します^[3-4]。

図2. cGAS-STINGシグナル経路の概要[2]。

STING1経路と疾患：自己免疫、AD、がん免疫

STINGシグナル経路の異常は、多様なヒト疾患と密接に関連しています。自己免疫・自己炎症性疾患では、STINGの持続的な過剰活性化、特に機能獲得型変異により、乳児期発症STING関連血管症（SAVI）などの疾患が引き起こされることがあります^[3-4]。また、マウスモデルではSting1を欠損させることで、全身性エリテマトーデス様炎症や動脈硬化の病態が有意に軽減されることが報告されており、炎症制御標的としての可能性が示されています^[5]。

図3. STING欠損による全身性エリテマトーデス様炎症と動脈硬化マウスの病態改善[5]。

アルツハイマー病（AD）においても、STING経路の異常活性化は神経炎症、βアミロイド（Aβ）沈着、tauタンパク質病理と関連しています。AD患者脳では、ミトコンドリアDNA漏出などに由来する細胞質DNAがcGASを活性化し、STING-TBK1-IRF3軸を介してミクログリアからTNF-α、IL-1βなどの炎症性因子の放出を促進します。その結果、タンパク質凝集や神経細胞障害が増幅されると考えられています^{[3, 6-7]}。

STINGの抑制は、ミクログリア活性化の緩和、Aβプラークの低減、認知機能の改善につながる可能性があります。さらに、siRNAでSTINGを標的化することで、ミクログリアを促炎性M1型から抗炎症性M2型へ偏らせ、AD進行を緩和し得ることも示唆されています^[7-8]。

図4. cGAS-STINGシグナル経路とAD病理機構との関係[6]。

一方、STINGは腫瘍微小環境において、抗腫瘍免疫応答と炎症反応を双方向に制御します。この経路を活性化すると、腫瘍抗原の交差提示やエフェクターT細胞浸潤が促進され、腫瘍免疫原性が高まります。そのため、STINGは「冷たい腫瘍」を「熱い腫瘍」に転換し、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）への応答性を高めるスイッチとして、がんワクチンおよび免疫療法で広く注目されています^[9]。

図5. がん治療におけるcGAS-STING経路の応用[9]。

種差を超えるSTING1標的薬開発：ヒト化モデルの重要性

STING標的薬の研究開発が加速する一方で、創薬評価では深刻な種差が課題となっています^[10]。ヒトとマウスのSTINGタンパク質は、進化的背景や立体構造が異なるため、ある配体や阻害剤が種によって異なる結合親和性や活性化作用を示す場合があります。

Nature Chemical Biologyに掲載された研究では、結合ポケットやシグナル伝達機構の違いにより、マウスで良好な効果を示すSTING阻害剤H-151が、ヒト原代末梢血単核細胞（PBMC）では全く効果を示さないことが報告されました^[11-12]。H-151はSTINGのC91部位に共有結合し、パルミトイル化を阻害することで作用します。しかしヒトSTING（hSTING）では、C91位のパルミトイル化は活性化に必須ではなく、むしろC64位の基礎的パルミトイル化やC148位のジスルフィド結合形成によるオリゴマー化が重要とされています^[11]。

図6. STING阻害剤H-151はヒトPBMCでは有効性を示さない[11]。

この違いは、野生型マウスで得られた結果だけではヒトでの薬効を正確に予測できないことを明確に示しています。また、近年はヒトSTING特異的な機構、たとえばオリゴマー化制御に着目した新規分子の開発も進んでいます。

さらに、STINGの膜貫通ドメイン（TMD）を標的とする一部のアゴニストは、ヒトSTINGに対してのみ有効であり、野生型マウスではin vivo薬効を評価することが困難です^[13-14]。そのため、ヒトSTING1を発現するヒト化マウスモデルの構築は、研究開発上のボトルネックを突破する重要な手段となっています。

たとえば、ヒトSTINGのみを活性化する新規アゴニストINI3069について、研究者はSTING1ヒト化マウスを用いて、MC38結腸がんおよびB16メラノーマの増殖抑制を確認しました。この効果はCD8⁺T細胞に強く依存しており、ヒト選択的STING調節薬の薬効評価におけるヒト化モデルの不可欠性を示しています^[13]。

図7. アゴニストINI3069はWTおよびSTING1ヒト化マウス細胞で異なる効果を示す[13]。

Cyagen huSTING1ヒト化マウス：検証データと応用

STING1標的薬の橋渡し研究を支援するため、サイヤジェン（Cyagen）はhuSTING1ヒト化マウス（製品番号：C001712）を開発しました。このモデルでは、遺伝子編集技術によりマウスSting1遺伝子をヒト対応配列に置換し、マウス体内でヒトSTING1が安定かつ正確に発現するよう設計されています。

人STING1遺伝子の機能的発現

検証では、huSTING1マウスの脾臓、肺、肝臓、脳などの組織で、ヒトSTING1 mRNAの有意な発現が確認されました。一方、マウス由来Sting1は発現しておらず、発現レベルおよび組織分布は設計通りでした。

図8. WTマウスとhuSTING1マウス組織におけるヒトSTING1およびマウスSting1遺伝子発現の検出。

人STING1タンパク質の発現確認

タンパク質レベルの解析でも、huSTING1マウスの複数組織において、ヒトSTING1タンパク質が特異的に発現していることが確認されました。

図9. WTマウスとhuSTING1マウス組織におけるヒトSTING1タンパク質発現の検出。

モデルの位置づけ

huSTING1マウス（製品番号：C001712）は、ヒトSTING1遺伝子およびタンパク質の安定発現を実現したモデルです。STING1標的薬、特にヒト特異的アゴニストや阻害剤のスクリーニング、前臨床研究における薬効評価および安全性研究に適しており、抗腫瘍免疫、自己免疫疾患、神経変性疾患の病態機構解明を支援します。

ワンストップ・マウスモデル検索プラットフォーム：MouseAtlas

MouseAtlas（マウスアトラス）は、KOマウスからヒト化マウスまで、遺伝子や製品モデル名で検索できるプラットフォームです。生体マウスか精子凍結状態か、リアルタイムの在庫状況、検証データ、詳細な説明を直感的に確認でき、直接注文も可能です。社内の製品管理システムと連携して常に最新情報が更新されており、現在39,000種類以上のモデルマウスを収録しています。研究者の皆様にとって非常に便利なワンストップソリューションです。

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サイヤジェン（Cyagen）について

Cyagen Biosciences Inc.（「サイヤジェン（Cyagen）」）は2006年、医薬品開発業務受託機関及び細胞関連製品メーカーとして創業しました。現在、世界に1000名以上の社員が勤務しています。本社をアメリカ・カリフォルニア州シリコンバレーに置き、中国の蘇州と広州を製造拠点にしています。2016年に日本支店（サイヤジェン株式会社）を開設しました。遺伝子改変アニマルモデル作製のリーディングカンパニーとして、リーズナブルな価格帯で、高品質の試薬・ツールを提供しています。Cyagenはマウスモデルの提供だけでなく、眼科、神経科学、腫瘍免疫など様々な分野で契約研究機関（CRO）サービスも提供しています。私たちは遺伝性疾患の研究を支援し、遺伝子治療薬の開発を促進することを目指しています。

FAQ

STING1はどのような免疫シグナルに関与しますか？

STING1は細胞質DNAを感知するcGAS-STING経路の中心的なアダプタータンパク質です。cGAMPによって活性化されると、TBK1、IRF3、NF-κBを介してI型インターフェロンや炎症性サイトカインの発現を誘導します。

STING1標的薬の評価で種差が問題になるのはなぜですか？

ヒトとマウスではSTING1タンパク質の構造、結合ポケット、シグナル伝達機構が異なるため、マウスで有効なリガンドや阻害剤がヒト細胞では同じように作用しない場合があります。

huSTING1ヒト化マウスはどのような研究に利用できますか？

huSTING1ヒト化マウスは、ヒトSTING1特異的なアゴニストや阻害剤のスクリーニング、in vivo薬効評価、安全性研究に利用でき、腫瘍免疫、自己免疫疾患、神経変性疾患の研究を支援します。

STING1経路はがん免疫療法でなぜ注目されていますか？

STING1経路の活性化は腫瘍抗原の交差提示、エフェクターT細胞浸潤、腫瘍免疫原性の増強に関与し、免疫チェックポイント阻害剤への応答性を高める可能性があるためです。

C001712モデルの主な検証ポイントは何ですか？

C001712では、脾臓、肺、肝臓、脳などの組織でヒトSTING1 mRNAの発現が確認され、さらに複数組織でヒトSTING1タンパク質の発現が検証されています。

参考文献

[1] Carpenter S, O'Neill LAJ. From periphery to center stage: 50 years of advancements in innate immunity. Cell. 2024 Apr 25;187(9):2030-2051.

[2] Zhang R, Kang R, Tang D. The STING1 network regulates autophagy and cell death. Signal Transduct Target Ther. 2021 Jun 2;6(1):208.

[3] Gulen MF, et al. cGAS-STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration. Nature. 2023 Aug;620(7973):374-380.

[4] Zhang X, Bai XC, Chen ZJ. Structures and Mechanisms in the cGAS-STING Innate Immunity Pathway. Immunity. 2020 Jul 14;53(1):43-53.

[5] Liu Y, et al. Role of STING Deficiency in Amelioration of Mouse Models of Lupus and Atherosclerosis. Arthritis Rheumatol. 2025 May;77(5):547-559.

[6] Li X, et al. The role and therapeutic potential of the cGAS-STING signaling pathway in Alzheimer's disease. Brain Behav. 2025 Dec;15(12):e71130.

[7] Zhang H, et al. STING-mediated neuroinflammation: a therapeutic target in neurodegenerative diseases. Front Aging Neurosci. 2025 Sep 19;17:1659216.

[8] Zhang M, et al. Lock-equipped six-helix DNA bundle-mediated siSTING delivery ameliorates Alzheimer's disease via cGAS-STING inhibition. J Nanobiotechnol. 2026 Feb 25. doi: 10.1186/s12951-026-04173-z.

[9] Shen M, et al. The cGAS-STING pathway in cancer immunity: mechanisms, challenges, and therapeutic implications. J Hematol Oncol. 2025 Apr 5;18(1):40.

[10] Shi J, et al. Precision targeting of STING: Challenges, innovations, and clinical outlook for cancer therapy. Innovation (Camb). 2025 Aug 6;7(1):101074.

[11] Chan R, et al. Cysteine allostery and autoinhibition govern human STING oligomer functionality. Nat Chem Biol. 2025 Oct;21(10):1611-1620.

[12] Arc Institute, Li L, Cao X, Chan R, et al. Researchers reveal key differences in STING inhibition between humans and mice. Arc Institute News. 2025 Jul 3.

[13] Mizuno N, et al. Characterization of a Novel Transmembrane Activating STING Agonist using Genetically Humanized Mice. bioRxiv. 2025.

[14] Junaid A, et al. In silico discovery and mechanistic profiling of STING agonists engaging the transmembrane domain. Eur J Med Chem. 2026 Jan 5;301:118201.