ADC薬物評価におけるCB17-SCID-Ces1c-KOマウス：VCリンカーPK/PDの臨床予測性向上

ADC開発と前臨床評価におけるモデル選択の課題

抗体薬物複合体（Antibody-Drug Conjugates, ADC）は、がん精密治療を支える代表的なモダリティの一つとして、過去10年で急速に発展してきました。2026年初頭時点で世界では約20品目のADC薬物が承認され、そのうちFDA承認品目は15品目に達しています。世界市場は2024年に130億米ドルを超え、2025年には165億米ドルを突破し、2029年には379億米ドルに達すると予測されています。年平均成長率（CAGR）は23.1%とされ、臨床パイプラインには200以上の候補薬が存在し、固形腫瘍、血液腫瘍、自己免疫疾患など幅広い適応症で開発が進んでいます ^[1-2]。

図1. 世界のADC市場規模は、2025年の165億米ドルから2029年には379億米ドルへ、年平均成長率23.1%で拡大すると予測されています [2]。

ADCの前臨床薬効評価では、薬物動態（PK）、リンカー安定性、ペイロード放出効率、in vivoでの抗腫瘍活性を正確に把握する必要があります。しかし、従来の免疫不全マウス、特にNOD-SCIDおよびその派生系統では、特定の切断型リンカー、なかでもVal-Cit（VC）リンカーの評価において大きな種差が問題になります。マウス特有のカルボキシルエステラーゼCes1cが血漿中でリンカーを非特異的に水解し、薬物の早期分解、クリアランス増加、ヒトとは異なるPKプロファイルを引き起こすためです。

このボトルネックを解決するために、Ces1c遺伝子を欠損させたCB17-SCID-Ces1c-KOマウスが注目されています。本稿では、なぜCB17-SCID背景がADC評価に適しているのか、そしてCes1c KOがどのように「マウス特有の代謝ノイズ」を排除し、臨床予測性の高いデータ取得に寄与するのかを整理します。

ADC評価でCB17-SCID背景が有用な理由

ADCは、抗体が標的抗原を認識し、内吞経路を介して細胞内へ移行した後、リソソームで分解されて生物活性を持つペイロードを放出することでがん細胞のアポトーシスを誘導します。さらに抗体部分はADCC、ADCP、CDCなどの免疫エフェクター機能を示す場合があり、また抗原受容体の下流シグナルを遮断することで腫瘍増殖を抑制することもあります ^[3]。

図2. ADC薬物がさまざまな機序によりがん細胞を殺傷する概要 [3]。

理想的なADCは、循環中で安定に存在し、病変部位に選択的に集積する必要があります。現在の前臨床評価では、ヌードマウス、CB17-SCID、NOD-SCID、NOD-SCID-IL2Rγ KO（NXG系モデル）などの免疫不全モデルが広く用いられています。しかし、免疫不全の程度や背景系統の違いは、ヒト化IgG抗体の体内分布、クリアランス速度、PK/PD評価の信頼性に直接影響します。

図3. ADC薬物の前臨床評価における各種免疫不全品系の比較。

• 非特異的な捕捉と分布異常：高度免疫不全状態では、Fc-FcγR相互作用によりADCの体内分布が変化することがあります ^[4-6]。特にIgG1形式のADCでは、内因性IgGが少なく、マクロファージのFcγR発現が高い一部の高度免疫不全マウスで、ヒト化抗体が非標的臓器に捕捉されやすくなり、腫瘍組織での有効曝露が低下する可能性があります ^[7-8]。
• 抗体クリアランスの差：NOD-SCIDおよびNXG系マウスでは、CB17-SCIDに比べてADCの血清半減期が短くなる傾向が報告されています。この過度なクリアランスは、実験上の抗腫瘍活性を過小評価させ、候補分子の選択に影響する可能性があります ^[6-9]。

そのため、CB17-SCID背景は抗体半減期と生体内分布をより安定して評価できる点で、NOD背景よりもADC薬物の前臨床評価に適した選択肢となります。

評価ボトルネックを生むCes1cと種差

リンカーの安定性は、ADC薬物の安全性と有効性を決定づける重要因子です。理想的なリンカーは、腫瘍細胞内に取り込まれた後にペイロードを正確に放出し、血液循環中では安定に保たれる必要があります。しかし、人血漿では安定に見えるADCであっても、通常マウスでは薬効低下や毒性増強といった「評価上の錯覚」が生じることがあります。その主な原因が、種差を持つ薬物代謝酵素であるカルボキシルエステラーゼ1C（Ces1c）です ^[10-11]。

ヒトのCES1およびCES2は主に肝臓や腸管に分布し、血漿中の活性はほとんど無視できます。一方、げっ歯類では代謝酵素の分布が大きく異なり、マウスのCes1cは小胞体滞留シグナルを欠くため血漿中に大量分泌されます ^[12-13]。その結果、血漿中の高活性Ces1cがエステル結合やアミド結合を含む薬物、特にADCに用いられるリンカーを速やかに加水分解し、マウスにおけるPK/PDデータをヒトや非ヒト霊長類（NHP）から乖離させます。

図4. ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌにおけるCES酵素の組織分布特性 [13]。

VCリンカー型ADCで生じるデータ歪み

Val-Cit（VC）リンカーはヒト血清中で良好な安定性を示すため、臨床承認ADCで広く使用されている重要な構成要素です。2026年1月時点でFDA承認済みの15品目のADCのうち、5品目がVCをリンカーとして使用しており、とくにMMAEを毒素とするADCで頻繁に採用されています。さらに200以上のADC分子がVCリンカーを使用しているとされ、ADC研究開発において最も一般的なリンカータイプの一つです ^[14]。2025年に中国NMPAで承認された舒泰莱®および美佑恒®などにも、この古典的リンカーが採用されています ^[15]。

図5. 2026年1月時点でFDAに承認されたADC薬物の一覧。

このタイプのADCでは、Ces1cが実験データを歪める主要因となります ^[16-18]。Pfizerの研究では、マウス血漿中のCes1cがVC-PABC構造を誤って切断し、ペイロードが腫瘍到達前に大量放出されることが示されました。この胞外での早期放出は薬効を低下させるだけでなく、全身毒性を増強する可能性があります ^[18]。

図6. ADC分子のVCリンカーは、マウス血漿中のCES1Cにより切断され、早期のペイロード放出につながります [17]。

図7. VCリンカー型ADCは、マウス血漿中でより高いペイロード放出を示します [19]。

また、Ces1cが存在する通常マウスで得られたPKデータは、ADCの安定性を過小評価しやすく、研究開発チームに不要な構造最適化を促す可能性があります。その結果、ヒトでの性能を損なう方向に分子設計が進んでしまうリスクもあります。

CB17-SCID-Ces1c-KOマウスによる解決策

この種差の問題に対し、SynthonやBeiGeneなどの研究では、Ces1c-KO免疫不全マウスを用いることで、GGFG-DxdやVC-PABC-MMAEなどの主流ADCの安定性と代謝メカニズムをより忠実に評価できることが示されています ^[19-20]。

図8. 非KOマウス（B）と比較して、Ces1c-KOマウス（E）ではVCリンカー型ADCがより実態に近い薬効曲線を示します [20]。

VCリンカーがADC開発で中心的な役割を担うことを考えると、適切な前臨床評価モデルの選択は極めて重要です。サイヤジェン（Cyagen）は、抗体半減期と生体内分布に優れるCB17-SCID背景にCes1c KOを導入し、マウス血漿由来の非特異的代謝干渉を効果的に排除できるCB17-SCID-Ces1c-KOマウス（製品番号：C001972）を構築しました。

このモデルは、優れたPK/PD特性とリンカー代謝安定性を兼ね備え、臨床予測性の高いin vivo薬効データ取得に貢献します。VCリンカー型ADCをはじめ、血漿中エステラーゼ活性の影響を受けやすいADC候補のスクリーニング、リンカー設計比較、PK/PD解析、薬効評価において、より合理的な候補分子選択を支援します。

図9. CB17-SCID-Ces1c-KOマウスにおけるCes1c遺伝子発現の欠失。

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サイヤジェン（Cyagen）について

Cyagen Biosciences Inc.（「サイヤジェン（Cyagen）」）は2006年、医薬品開発業務受託機関及び細胞関連製品メーカーとして創業しました。現在、世界に1000名以上の社員が勤務しています。本社をアメリカ・カリフォルニア州シリコンバレーに置き、中国の蘇州と広州を製造拠点にしています。2016年に日本支店（サイヤジェン株式会社）を開設しました。遺伝子改変アニマルモデル作製のリーディングカンパニーとして、リーズナブルな価格帯で、高品質の試薬・ツールを提供しています。Cyagenはマウスモデルの提供だけでなく、眼科、神経科学、腫瘍免疫など様々な分野で契約研究機関（CRO）サービスも提供しています。私たちは遺伝性疾患の研究を支援し、遺伝子治療薬の開発を促進することを目指しています。

FAQ

ADC薬物評価でCB17-SCID背景が重視される理由は何ですか？

CB17-SCID背景では、NOD系統や高度免疫不全系統で問題となる抗体の過度な非特異的捕捉や短い血清半減期の影響を受けにくく、ADCの体内分布やPK/PDをより安定して評価しやすい点が重要です。

Ces1cはADC評価でどのような問題を引き起こしますか？

小鼠血漿中に分泌されるCes1cは、VC-PABCなどの切断型リンカーを非特異的に水解し、腫瘍到達前のペイロード放出、薬物クリアランスの加速、毒性の過大評価につながる可能性があります。

CB17-SCID-Ces1c-KOマウスはどのようなADCに適していますか？

特にVCリンカーやGGFG-Dxdなど、マウス血漿中のエステラーゼ活性によって安定性評価が歪みやすいリンカーを持つADCのin vivo薬効評価、PK/PD解析、リンカー設計比較に適しています。

このモデルは臨床予測性の向上にどう役立ちますか？

Ces1cによるマウス特有の代謝ノイズを除くことで、人や非ヒト霊長類に近いADC安定性・ペイロード放出挙動を反映しやすくなり、候補分子の選別と構造最適化判断を支援します。

CB17-SCID-Ces1c-KOマウスの製品番号は何ですか？

本記事で紹介するCB17-SCID-Ces1c-KOマウスの製品番号はC001972です。ADC薬物、とくにVCリンカー関連薬物の前臨床評価に活用できます。

参考文献

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