高尿酸血症・痛風創薬を支えるヒト化マウスモデルとUox KOモデル
高尿酸血症と痛風が創薬課題となる背景
近年、食生活や生活様式の変化に伴い、高尿酸血症（Hyperuricemia, HUA）およびそれに起因する痛風（Gout）の発症率は上昇している。高尿酸血症は、高血圧、高血糖、高脂血症に続く「第4の高リスク代謝異常」とも呼ばれ、痛風患者数の増加と若年化が問題視されている。関節痛に加え、心血管疾患、慢性腎臓病、代謝症候群などの合併症とも関連するため、臨床上の負担は大きい[1]。
図1. 各国・地域における高尿酸血症の診断基準と有病率[1]。
臨床では、アロプリノール（Allopurinol）やフェブキソスタット（Febuxostat）などの尿酸降下薬、コルヒチン（Colchicine）などの急性期抗炎症薬が使用されている。一方で、過敏反応、肝腎毒性、心血管リスク、治療抵抗性、効果不十分といった課題が残っている。そのため、より安全で有効性が高く、標的選択性に優れた次世代の尿酸降下薬および抗炎症薬の開発が進められている。
図2. 高尿酸血症の誘因および治療手段[1]。
精密な創薬研究には、ヒト疾患の特徴を忠実に反映する動物モデルが不可欠である。しかし、ヒトとげっ歯類では尿酸代謝に大きな種差が存在する。サイヤジェン（Cyagen）は、このギャップを補うために、高尿酸血症・痛風研究向けの中核マウスモデル群を提供している。これには、疾患モデリングの基盤となるUox KOマウス、尿酸産生を標的とするXDHモデル、尿酸排泄を標的とするURAT1モデル、痛風性炎症カスケードに関わるNLRP3およびIL-1β関連モデルが含まれる。さらに、Uox KO/huURAT1やUox KO/huXDHなどの複合モデルも開発されている。
図3. サイヤジェン（Cyagen）の高尿酸血症および痛風研究関連モデル。
高尿酸血症の本質は、尿酸産生の過剰または排泄低下による代謝バランスの破綻である。血中尿酸濃度が飽和し、単ナトリウム尿酸塩（MSU）結晶が関節や周囲組織に沈着すると、強い炎症反応が誘導され、痛風が発症する[2]。以下では、各病態段階を支える主要標的と、その評価に適したモデルを解説する。
疾患モデリングの基盤：UOXとUox KOマウス
通常の野生型マウスが自発的な高尿酸血症を形成しにくい理由は、尿酸酸化酵素（Urate oxidase, UOX）にある。ヒトでは、約2,000万年以上前の進化過程でUOX遺伝子が変異し、機能を失った偽遺伝子となった[3-5]。そのため、ヒトにおけるプリン代謝の最終産物は水に溶けにくい尿酸である。一方、マウスではUOXが高い活性を示し、尿酸を水溶性の高い尿囊素（Allantoin）へ速やかに酸化分解するため、血中尿酸値は低く維持される。
図4. 哺乳動物UOX遺伝子間の進化関係を示す系統樹[3]。
このような背景から、通常のマウスで尿酸降下薬を評価すると、ヒト病態との間に機序上のずれが生じやすい。Uox KOマウスではUox遺伝子を欠損させることで尿酸分解能を失わせ、血清尿酸値の上昇、高尿酸血症、尿酸塩腎症に関連する表現型を再現できる[6-7]。このモデルは、ヒトに近い尿酸代謝基盤を持つ代表的な疾患モデルの一つであり、新規尿酸降下療法のin vivo評価に重要である。
図5. サイヤジェン（Cyagen）Uox KOマウス（製品番号：C001232）の表現型データ。
尿酸産生を抑える標的：XDHとhuXDHマウス
キサンチン酸化還元酵素（XOR）はモリブデンフラビン酵素であり、還元型のキサンチン脱水素酵素（XDH）または酸化型のキサンチン酸化酵素（XO）として存在する。XDHは可逆的なスルフヒドリル酸化または不可逆的なタンパク質分解修飾によりXOへ変換される。尿酸合成においてXDH/XOは、ヒポキサンチンをキサンチンへ、さらにキサンチンを尿酸へ酸化する重要な律速酵素である[8-10]。フェブキソスタットなどの一線級尿酸降下薬は、このXDH/XO活性を抑制することで尿酸産生を低下させる[8-11]。
図6. キサンチン酸化還元酵素（XOR）システムによる尿酸合成経路[11]。
マウスXDHとヒトXDHは機能的には類似しているが、塩基配列、アミノ酸配列、タンパク質立体構造には種差がある。そのため、ヒトXDHを想定して設計された高選択性小分子阻害薬や核酸医薬は、通常マウスでは結合親和性や薬効が十分に評価できない場合がある。サイヤジェン（Cyagen）のhuXDHヒト化マウスは、上下流UTRを含む全長ヒトXDH遺伝子およびヒトXDHタンパク質を発現し、ヒト標的型XDH薬のスクリーニングや薬効評価に適している。さらにUox欠損背景を組み合わせたUox KO/huXDHマウスは、「高尿酸病態背景」と「ヒト特異的標的」を同時に備えるモデルとして有用である。
図7. サイヤジェン（Cyagen）huXDHマウス（製品番号：C001586）の表現型データ。
尿酸排泄を促す標的：URAT1とhuURAT1マウス
臨床研究では、高尿酸血症患者の90％超が腎臓における尿酸排泄不全に関連するとされる[12]。ヒトでは、糸球体で濾過された尿酸の約90％が近位尿細管で再吸収される。この再吸収において、尿細管上皮細胞の刷子縁に存在する尿酸塩トランスポーター1（URAT1、SLC22A12遺伝子によりコード）が中心的役割を担い、腎臓での尿酸再吸収の約90％に関与する[12-13]。したがって、URAT1阻害は尿酸排泄を促進する有力な戦略であり、レシヌラド（Lesinurad）やドチヌラド（Dotinurad）などの促尿酸排泄薬の主要標的となっている。
図8. ヒトURAT1トランスポーターは腎臓における尿酸再吸収の約90％を担う[12-13]。
ヒトURAT1とマウスURAT1は相同性だけでなく、基質親和性や阻害剤感受性にも大きな差がある。げっ歯類URAT1の尿酸結合親和性はヒトURAT1の14～20％にとどまり、URAT1阻害剤への反応も弱い[13-15]。このため、通常マウスでURAT1阻害薬を評価しても、ヒトでの薬効を十分に予測できない可能性がある。huURAT1ヒト化マウスは、ヒトURAT1阻害薬（URICs）の薬物動態および薬効評価に適している。また、高尿酸表現型を示す生体内で排泄促進効果を検証する場合、Uox KO/huURAT1複合モデルが推奨される。
図9. サイヤジェン（Cyagen）huURAT1マウス（製品番号：C001704）の表現型データ。
痛風炎症の中心：NLRP3インフラマソームとIL-1β
高尿酸血症が痛風発作に進展すると、急性かつ強い関節炎症が生じる。この過程では、関節腔内に沈着したMSU結晶がマクロファージに取り込まれ、細胞内のNLRP3インフラマソームが活性化される。続いてCaspase-1が活性化され、不活性型のpro-IL-1βが成熟型IL-1βへ切断されて細胞外へ放出される[2]。IL-1βは痛風性関節炎の発赤、腫脹、熱感、疼痛を駆動する主要炎症因子であり、好中球浸潤を介して炎症を増幅する。
図10. 痛風発作の開始および収束メカニズム[2]。
NLRP3インフラマソーム経路を標的とする薬剤、またはIL-1βを直接中和する治療法（例：カナキヌマブ、Canakinumab）は、難治性痛風や痛風発作予防における有望な開発方向と考えられている[2]。抗体医薬や高特異性小分子薬には厳密な種交差性の制約があるため、huNLRP3ヒト化マウスおよびhuIL1Bヒト化マウスは、ヒトNLRP3またはIL-1βを標的とする抗炎症薬の評価に有用である。これらのモデルでMSU誘導性関節炎を構築することで、ヒト標的依存的なin vivo抗炎症効果をより精密に評価できる。
図11. サイヤジェン（Cyagen）huNLRP3マウス（製品番号：C001616）の表現型データ。
高尿酸血症・痛風研究モデルの活用
強力な尿酸降下小分子阻害薬、核酸医薬、または痛風急性炎症を抑える抗体医薬を開発する際には、標的と病態背景の双方を反映したモデル選択が重要である。サイヤジェン（Cyagen）の高尿酸血症および痛風モデル群は、標的検証から前臨床薬効評価までを一貫して支援するプラットフォームとして活用できる。
| モデル名 | 製品番号 | 主な研究用途 |
|---|---|---|
| Uox KOマウス | C001232 | Uox欠損による高尿酸血症および尿酸塩腎症のin vivo評価 |
| huXDHヒト化マウス | C001586 | ヒトXDH/XOを標的とする小分子阻害薬・核酸医薬の評価 |
| huURAT1ヒト化マウス | C001704 | ヒトURAT1阻害薬の薬物動態・薬効評価 |
| huNLRP3ヒト化マウス | C001616 | MSU誘導性炎症およびNLRP3標的抗炎症薬の評価 |
注：この画像はAI技術の支援により作成されたものであり、内容は参考情報です。
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サイヤジェン（Cyagen）について
Cyagen Biosciences Inc.（「サイヤジェン（Cyagen）」）は2006年、医薬品開発業務受託機関及び細胞関連製品メーカーとして創業しました。現在、世界に1000名以上の社員が勤務しています。本社をアメリカ・カリフォルニア州シリコンバレーに置き、中国の蘇州と広州を製造拠点にしています。2016年に日本支店（サイヤジェン株式会社）を開設しました。遺伝子改変アニマルモデル作製のリーディングカンパニーとして、リーズナブルな価格帯で、高品質の試薬・ツールを提供しています。Cyagenはマウスモデルの提供だけでなく、眼科、神経科学、腫瘍免疫など様々な分野で契約研究機関（CRO）サービスも提供しています。私たちは遺伝性疾患の研究を支援し、遺伝子治療薬の開発を促進することを目指しています。
FAQ
高尿酸血症と痛風の違いは何ですか？
高尿酸血症は血中尿酸値が高い代謝状態を指し、痛風は尿酸が飽和して単ナトリウム尿酸塩（MSU）結晶として沈着し、関節などで急性炎症を引き起こした病態です。
Uox KOマウスが高尿酸血症研究に重要な理由は何ですか？
ヒトではUOX遺伝子が機能を失っているため尿酸が最終産物になりますが、通常のマウスはUOXにより尿酸を尿囊素へ分解します。Uox KOマウスはこの分解経路を欠くため、ヒトに近い尿酸代謝背景で薬効評価が可能です。
huXDHマウスはどのような薬物評価に適していますか？
huXDHマウスはヒトXDHを標的とする高選択性小分子阻害薬や核酸医薬の評価に適しています。Uox KO背景と組み合わせることで、高尿酸病態下での標的依存的な薬効を検証しやすくなります。
URAT1阻害薬の評価にhuURAT1マウスが必要な理由は何ですか？
ヒトURAT1とげっ歯類URAT1では基質親和性や阻害剤感受性が大きく異なります。huURAT1マウスはヒトURAT1を介した尿酸再吸収を評価できるため、URAT1阻害薬の前臨床評価に有用です。
NLRP3やIL-1βを標的とする痛風治療薬ではどのモデルが有用ですか？
MSU結晶による炎症ではNLRP3インフラマソームとIL-1βが中心的役割を担います。huNLRP3マウスやhuIL1Bマウスは、ヒト標的を認識する抗体薬や高特異性小分子薬のin vivo抗炎症評価に適しています。
参考文献
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