遺伝子は多くの人類疾患の内因性要素であり、病気に関する遺伝子の研究は生命医学研究分野の主流である。病気に関する遺伝子及びこれらの遺伝子の概況をどのように迅速に把握するか？大量の文章を読み情報を収集し、スクリーニングするのは本当に時間と精神力が必要である。そのため、サイヤジェン株式会社の新たなコラム「Gene of the Week」が毎週オンラインで情報を紹介することになりました。研究者様が毎週遺伝子を1つ把握させるために、毎週遺伝子を1つご紹介します。もし少しでもお役に立てたのであれば光栄です。

今日はIFNAR1遺伝子をご紹介いたします。

遺伝子基本情報

サイヤジェン株式会社のマウスモデル

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IFNAR1遺伝子研究の概要

インターフェロン（interferon, IFN）は天然に存在するサイトカインであり、最初は細胞ウイルスの複製を妨害する能力から名付けられた。インターフェロンは重要な免疫調節、抗ウイルス、抗血管生成、抗増殖、抗腫瘍活性を持っている。インターフェロンは伝達信号の受容体によって、通常Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型に分けられている。Ⅰ型インターフェロンは臨床の抗ウイルス治療の主力であり、最も常用の抗生物質でもある。 

IFNは標的細胞の受容体と結合してその生物学的効果を介する。I型インターフェロンの受容体はIFNAR1とIFNAR2の2つのサブ単位からなる。IFNAR1はI型IFNと結合した後、成長、生存、分化、病原体耐性、抗ウイルス免疫を調節するのに不可欠なJAK-STAT信号通路を活性化し、JAK、TYK2、STATタンパク質などを含む多くのたんぱく質のチロシンのリン酸化を誘発する。活性INB1受容体を自身で形成し、JAK-STAT経路と関連せずに活性された信号連結（類似性による）を活性化する。

図1. I型IFNによって活性化された典型的なJak/STAT信号通路。IFNAR1に関するTyk2とIFNAR2に関するJak1リン酸化STAT2とSTAT1は、IFR9と共にISGF3複合体を形成する。この複合体は細胞核に転送され、インターフェロン応答配列ISRE（Ifn-stimulated Response Element）と結合し、複数のIfn誘導型遺伝子の転写を起動する。 

IFNAR1に関する疾患は、Ｃ型肝炎、黄熱病、麻疹、乳頭腫、ウイルス感染性疾患などがある。その関連する経路には、免疫反応IFNα/β信号経路とDAP12受容体のNK細胞における免疫反応作用がある。SARS-CoV-2では、先天的免疫システムが局所および全身の炎症を駆動し、サイトカインストームにおいて重要な役割を果たすことが確認された。このような乱調な免疫反応はインターフェロン（IFN）と補体活性化に集中している。これは代謝炎症、局所肺組織損傷と全身性多臓器不全の発展に重要である。IFNは、ウイルス複製を制限する異なるステップのIFN刺激遺伝子（ISG）の発現を誘導することにより、ウイルス感染を抑制する。

図2. SARS-CoV-2の介する肺胞の先天的免疫応答の可能なメカニズム。SARS-CoV-2はACE2受容体を通して肺胞上皮細胞（主にI型肺胞上皮）に感染する。TLR-7はssRNAを識別して、MyD88を受容体に募集して、この受容体はそれぞれMyD88-TRAF6-NIK-IKK-NF-KbとMyD88-TRAF-6-IRF-7を通じて、炎症促進性サイトカインとI型インターフェロンを誘導する。上皮細胞の破壊と細胞の透過性の増加はウイルスの放出をもたらす。リン酸化されたIRF-7は細胞核に転座し、I型IFN遺伝子を発現され、IFNα/βを放出する。IkappaBキナーゼC（IKKs）は直接に抑制性IκBファミリーのメンバーをリン酸化する。通常、このメンバーは非活性形態（NF-κB/IκB）の形でNF-κBにキレートする。しかし、IκBのリン酸化はユビキチンプロテアーゼ形式の加水分解によってユビキチン化と分解をもたらす。NF-κB通路の活性化は、IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CCL8、CXCL9を含む肺胞細胞が異常炎症サイトカインとケモカインの分泌を引き起こす。 

遺伝子改変マウスの応用により、体内でIFNARが造血、感染と癌の先天と後天の免疫で介するI型IFN反応における重要な役割を検証した。しかし、IFNは多くの生物学的効果を引き起こし、さらに異なる細胞で全く異なる可能性がある。例えば、I型IFNは増殖を抑制し、多くの細胞にアポトーシス作用があるが、メモリーT細胞の生存時間を延長する。Ifnar1ノックアウトマウスはI型インターフェロン受容体機能が不足しているため、免疫反応が低下し、ウイルスへの感受性が上がる。抗ウイルス免疫応答、インターフェロン刺激とJAK-STAT信号伝達の研究に利用いられる。 

ヒト組織におけるIFNAR1遺伝子の発現

図3.ヒトとマウスとのTREM2遺伝子mRNAの相対発現量。卵巣、肝臓での発現は人とマウスの差異が大きい（データは正規化された。同じ種の比較であり、マウスとヒトとの間では比較可能性がない）。データソース：NCBI。 

過去数十年間、I型インターフェロン（IFN）の抗腫瘍機能の多面効果、特に腫瘍と免疫システムを介する役割は広く認められている。インターフェロン-αは、FDAが承認した最初のがんの臨床応用に用いる免疫治療薬物である。現在、IFNはウイルス感染、多種の悪性腫瘍、多発性硬化（MS）、慢性肉芽腫性疾患を統合した細菌感染、リウマチ様関節炎などの多くの病気に利用されている。また、IFNの作用メカニズムの探索が深まるにつれて、標的特異性薬物を開発してIFNの毒性を除去するのに役立つである。 

推薦文献:

1. Pestka S . The interferon receptors: an unfinished story[J]. AIDS Research and Human Retroviruses, 1992, 8(5):776-786.

2. G. Uzé, Schreiber G , Piehler J , et al. The receptor of the type I interferon family[J]. Current topics in microbiology and immunology, 2007, 316.

3. Ruan, F. V , Medrano, et al. Immunomodulatory and antitumor effects of type I interferons and their application in cancer therapy[J]. Oncotarget, 2017.

4. Shibabaw T , Molla M D , Teferi B , et al. R E V I E W Role of IFN and Complements System: Innate Immunity in SARS-CoV-2[J]. Journal of Inflammation Research, 2020, Volume 13.

5. Novick D, Cohen B, Rubinstein M (Jun 1994). "The human interferon alpha/beta receptor: characterization and molecular cloning". Cell. 77 (3): 391–400. 

サイヤジェン株式会社について

サイヤジェン株式会社は15年間の発展を経て、全世界の数万人の科学研究者にサービスを提供しており、製品と技術は直接にCNS (Cell、Nature、Science)の定期刊を含む5,200余りの学術論文に応用されています。弊社の「ノックアウトマウスライブラリ」は低価格だけでなく、遺伝子名称を入力すれば、ワンクリックで注文まで操作できます。 ノックアウトマウス、ノックインマウス、コンディショナルノックアウトマウス、トランスジェニックマウス、GFPマウス、免疫不全マウス、無菌マウスなどのカスタマイズサービスを提供する以外、専門的な手術疾患モデルチームがあり、多種の複雑な小動物手術疾患モデルも提供できます。