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新型コロナウイルスに関連したACE2は一体どんなものでしょうか?

作者:Dr. Liu 

 

新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)は発生後、中国で新型コロナが広がっている中で、ウイルス戦いを始まりました。戦いうちに、研究者がエピデミオロジー、病理現象、ウイルス感染、予防処置の広範囲にわたってウイルス自身及び宿主を研究された。SARS-CoV-2と結合する人類受容体として、アンギオテンシンインベルターゼ2(ACE2)の研究は特に重要なものに見えた。ACE2はウイルスSARS-CoV-2が宿主細胞に侵入する以外に、一体どんなものでしょうか。以下のように:

 

1、ACE2とレニン−アンギオテンシン系

アンジオテンシン変換酵素(angiotensin-converting enzyme, ACE)はアミノ酸を805個エンコードするメタロプロテイナーゼであり、X染色体(Xp22.2)にあり、単一細胞を触媒として、タンパク質ドメインを含有したI型膜貫通糖タンパクである。レニン−アンギオテンシン系(renin-angiotensin system,RAS)に重要な調整機能を果たす、活性化のないアンギオテンシンI(AngI)血管収縮を調整するアンギオテンシンII(AngII)に転化できる。AngIIはRAS体系の核心の効果であり、アンギオテンシン受容体(AT1とAT2)を通じて様々な生物学反応を起きます。アンギオテンシンインベルターゼ2(ACE2)はACEの同族体であり、AngIIをAng1-7ポリペプチドに分離でき、心臓の保護、血管拡張、成長への抵抗と増殖への抵抗の役割がある。また、ブラジキニンの活性も増強できる。

 

図1绕过-レニン−アンギオテンシン系でACE2の役割図 (Keiji Kuba et al, 2010)

 

2000年、研究者が心不全患者と人類のリンパ腫症cDNAライブラリーからACE2をクローンされた。その後、ACE2の機能に関する研究は様々な分野で行われていた。

 

ACE2と新型コロナウイルスの関連

ACE2はSARSウイルスの機能受容体である。研究により、SARSコロナウイルスがACE2の細胞腔を通じて感染する際に、感染力が10倍上がる。SARSウイルスRBDがその外部タンパク質ドメインを利用して受容体のN末端と結合し、RBD/ACE2相互の中で主導地位を占拠する親水性の接触になる。ACE2と結合した後、SARS-CoV包膜と宿主細胞との融合はS2サブユニットで完成する。ここで2種類のプロテアーゼを説明する。一つはADAM17メタロプロテイナーゼであり、もう一つはセリン膜貫通プロテアーゼTMPRSS2である。この2種類の酵素はコロナウイルスが宿主細胞に侵入してACE2と結合するときに効力を果たすというニュースがある。具体はどんな過程であろう。

 

Keiji Kubaなどは2010年の研究でACE2がSARSウイルスと結合した後でClathrin依存の方で宿主細胞に侵入できると発見された。ほぼ同時に、ACE2がADAM17メタロプロテイナーゼで切断されてウイルスとの結合が阻害される。Markus Hoffmannなどがこの前cellpressにこんな見方を挙げられた。SARS-CoV-2が宿主細胞へ侵入するときにTMPRSS2膜貫通プロテアーゼの関与が必要で、ACE2とSARS-CoV-2との結合を協調する。ここで発見できたのは、ACE2は主要な要素で、コロナウイルスが宿主細胞に侵入する過程で、ACE2単一要素が機能を果たしわけではない。ACE2を切断できるプロテアーゼADAM17と、ACE2とSARS-CoV-2の膜融合に参与するTMPRSS2に対して、膜貫通タンパクの機能研究も意味がある。標的薬物の開発について、有機体への損害を最低限に下げて、且つ予防へ良好な効果を繋ぐできるために、遺伝子への研究が必要である。他の面からすると、SARS-CoV-2は主に肝臓を損傷する。これはACE2が肺臓に分布することと密接不可欠な点である。そのため、呼吸器の病気について、例えば間質性肺炎、肺感染症、肺がんまで、ACE2を重点にして研究できる。

 

3、ACE2と腎臓病

最初の遺伝子発現研究によると、ACE2は心臓、腎臓、睾丸だけに発現するが、後ほどの研究からみると、肺、肝、脳、膵臓と結腸にも存在する。ACE2タンパクはAng IIを加水分解してAng 1-7にされる。腎臓で、Ang 1-7はGタンパクとカップリングする受容体Masに役割して、血管拡張、抗線維化、増殖抑制、抗炎症の血管保護への役割を果たす。

 

腎臓損傷は主にAng IIを通じて介する。研究によると、ACE2ノックアウトは糖尿病マウスの血圧上昇、糸球体損傷と腎臓線維化をもたらす。ヒト由来組換ACE2はアルブミン排出の増加を減少し、糖尿病性腎症(DKD)の進展をスローダウンできる。ACE2は腎臓で発現され、主に腎細管刷子縁、腎血管内皮と平滑筋細胞及び足細胞に発現する。記事によると、損傷した腎細管で、Ang II上昇は人の腎臓病に更なる腎臓損害になるかもしれない。そのため、腎内で、ACEとACE2とのバランス破壊及びその後のAng IIの高水準は腎臓損害をもらす可能性がある。高血圧性腎病は高血圧のありふれた合併症である。主な仕組みの一つはAng IIと関連する炎症で、即ち、酸化ストレスと腎組織線維化である。2019年4月、中国の吉林大学薬科大学の研究によると、人参サポニンRg3は腎臓組織のACE2を増加してラットとマウスのAngIIで介する腎損傷を軽減することができる。Rg3は腫瘍活性を抵抗する以外、抗炎症、抗酸化ストレスと抗線維化などの多種類の仕組みで心血管を保護する。

 

4、ACE2と心血管疾患

ACE2は心筋細胞、心筋線維芽細胞と冠状動脈内皮細胞で幅広く発現する。RAS体系は体液と血圧のバランスを調整し、且つ血管の拡張を維持する。ACE2はRAS体系での重要な調整タンパクである。RAS過度な活性化(血管の収縮増加)或いは血管の収縮減少は機能障害をもたらす。血管機能障害は粥状動脈硬化と心血管疾患(CVD)の要因である。血管機能障害と他の疾病を修復する一つの方法はAng IIの作用をバランスしてACE2の活性を増加することである。CraceowerはACE2の心臓機能での重要性を述べられた。彼らの発見によると、ACE2ノックアウトマウスは心臓機能障害があり、ACE2は心臓機能をリモデリングし、調整する潜在力があるかもしれない。研究者の発見によると、ACE2の過剰発現が早期の粥状動脈硬化の機能を著しく抑制するが、ACE2の抗動脈硬化作用は血管平滑筋細胞の増殖抑制と内皮機能改善と関連する。更なる研究は左室収縮機能障害の血でACE2活性が増加したことを証明した。左室収縮機能障害は冠動脈疾患、突然死、心不全と脳卒中の重要な危険要素である。同時に、Uriなどは血清でACE2活性と心不全悪化との相関性を証明された。特に注意されたのは、高血圧から心不全へ発展するまでに、血清でのACE2活性低下は心臓収縮機能異常のバイオマーカーである。Vaibhav B. Patelなどの研究はACE/Ang1-7軸がRAS体系活性化で反調整機能を果たすことを証明された。ACE2の欠失は心不全への敏感性を増加するが、ACE2水準の増加は心不全の表現型を予防と逆転できる。ACE2とAng1-7は既に心不全の主要な手段となった。これらの証拠は全部ACE2が心血管研究で重要な役割を証明できた。

 

5、ACE2と糖尿病

RAS体系と利尿ペプチド(natriuretic peptide,NPS)体系は糖尿病性心筋症(DCM)が発生する要因である。可溶性酵素はNPSを増加してRAS(アンギオテンシンARBとACE抑制剤を含む)を上げて、心血管保護を果たすことができる。ACE / Ang II / AT1受容体経路の活性化は炎症、酸化ストレス、線維化とインスリン抵抗性などの過程と関連する。

 

糖尿病マウスモデルの研究によると、網膜と腎臓でACE / Ang II / AT1受容体が上昇するがACE2 / Ang(1-7)/ Mas受容体の効果が低下する。この現象は糖尿病性腎症を第2期糖尿病の腎臓でも証明された。ACE / Ang II / AT1受容体通路とACE2 / Ang(1-7)/ Mas受容体通路とのアンバランスは糖尿病合併症が発生とする基礎である。ACE / Ang II / AT1受容体通路とACE2 / Ang(1-7)/ Mas受容体通路とのアンバランスは神経障害性疼痛の誘発に切要である。第2期糖尿病マウスで観察した神経性疼痛はACE2 / Ang(1-7)/ Mas受容体経路の低下とかかわる。この低下はACE2を発現する脊髄神経の要因で起こされた。ACE2 / Ang(1-7)/ Mas受容体活性化が痛覚過敏を緩和するため、Ang(1-7)の外来は第2期糖尿病神経障害性疼痛の有効な治療法である。研究により、ACE2の発現と活性化は内皮機能バランスの維持に必須である。DIZEはACE2の活性剤であり、糖尿病マウスに服用させると、ACE2の過剰発現を促せて、血管機能を改善できる。DIZEを服用後で、糖尿病マウスのAng1-7水準が上昇し、NOの認識を強調し、動脈内皮細胞から血管平滑筋細胞へ排出して、それによって、血管機能を変化させる。

 

6、ACE2と中枢神経系

ACE2は主に胃、心臓、腎臓、肺と睾丸で発現するが、脳でやや低い水準を発現された。神経生化で、遺伝子組換と遺伝子ノックアウト動物モデルは神経ホルモン体系の研究に用いられて、例えば、RAS体系である。この体系の単一成分の変化が生理過程全体への影響を説明できる。5−オキシトリプタミンは脳で神経伝達物質として働いている。トリプトファンは5−オキシトリプタミン合成の前駆体であるため、トリプトファンの摂取損傷は5−オキシトリプタミンの合成を減少して、血液と脳の5−オキシトリプタミン水準が低下する。セロトニンは運動が誘発する海馬の生成に不可欠である。研究者の発見によると、ACE2欠失マウスモデルは運動誘発の海馬歯状回顆粒細胞の増殖を削除したが、脳の5−オキシトリプタミンの代わりとして、グリコシル基1ートリプトファンを服用しても、運動誘発の神経生成も取り返さないこと。研究によると、遺伝子組換マウスモデルに、視床下部でACE2過剰発現あるいはノックアウトとコンディショナルノックアウトマウスの研究はACE2が中枢神経系での重要機能に役立つ。ACE2が研究、心臓、反応、焦慮、認識、脳損傷と神経発生に調整することを観察できる。そのため、ACE2の活性化は多種類の神経系疾患の標的治療となった。

 

高血圧と脳血管障害はアルツハイマー病(アルツハイマー型認知症ADを含む)を伴うリスクの増加に関わる。ACE2の増強はAD臨床モデルでのアミロイドと関する海馬の変化と認知障害を予防と逆転できる。研究により、CNS損傷の実験動物モデルに、ACEs誘導のrRAS通路活性が低下し、ACE2の誘導あるいはAng-(1-7) MasRシグナルの活性化は虚血性脳卒中と神経性高血圧に保護機能を果たする。Tg2576マウスADモデルに、ACE2の活性化は認識能力低下を防止でき、アミロイド病理学現象を弱められる。研究により、Tg2576加齢マウスに、DIZEは認識障害を逆転でき、Aβ病理を減少できる。ACE2が介する認識機能の改善はアストロサイト、小膠細胞と血管機能の認識と関係がなく、炎症(IL - 1β)の減少と関わる。

 

図2 Gene-expression of ACE2 from gene card

 

組織状況及び以上各項の研究結果から見ると、ACE2は幅広く分布している。RAS体系の重要調整要素として、ACE2は口腔扁平上皮がんの発生に参与し、粘膜で発現する。慢性胆嚢線維化と甲状腺癌の発生に関連する。胃腸での発現はウイルスが胃腸への拡散を影響する。ACE2はX染色体に位置するため、睾丸で発現された。ACE2の不全は男性生殖に著しく影響する。そのため、SARS-CoV-2の男性感染者は回復した後で生殖機能を検査する必要である。このシリーズの研究はACE2の強大な機能を説明している。各疾患モデルを通じて、ACE2機能への認識が深刻になる。モデル動物の応用はバイオ医学の発展を促進したことが分かった。遺伝子の機能検証には遺伝子ノックアウトとノックインモデルが必要である。新薬開発の検証にはヒト由来動物モデルが必要である。ワクチン評価において、モデル動物の応用も臨床に更なる検証が必要あるモデルである。遺伝子組換動物モデルを通じて、人体での発生を最大限に模擬でき、疾患がもたらす各病理現象と原因を更に明確に認識できる。基礎研究であれ、薬物研究発明であれ、ワクチン評価であれ、モデル動物は重要な作用を発揮している。

 

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