BBB領域で注目されるTFRC：強力な動物モデルラインアップ

BBB領域で注目されるTFRCと創薬背景

血液脳関門（BBB）研究モデルに関連する創薬領域では、トランスフェリン受容体1（transferrin receptor 1：TfR1、CD71、TFRC）が高分子医薬品を中枢神経系へ届けるための有望な標的として注目されています。BBBは、脳微小血管内皮細胞、ペリサイト、アストロサイトおよび基底膜から構成され、タイトジャンクションを介して高度に選択的なバリア機能を形成しています。

このバリア機能は、外因性有害物質の中枢神経系への侵入を防ぎ、脳内微小環境の恒常性維持に重要な役割を果たします。一方で、薬物の脳内移行を大きく制限する要因でもあります。多くの低分子化合物に加え、抗体や核酸医薬などの高分子医薬品は、BBBを効率的に通過することが困難です。

このような背景から、TfR1を介した送達技術は、中枢神経系疾患に対する治療戦略に新たな可能性をもたらしています。近年、TfR1を標的とする薬物開発では相次いで進展がみられ、製薬業界における関心も高まっています。ノバルティスによるAvidity Biosciences買収の動きに象徴されるように、複数のグローバル製薬企業がこの先端領域への取り組みを加速しています［1］。

研究面では、シャトル分子の親和性や応用様式の最適化が進められており、TfR1が脳内薬物送達において高い価値と長期的な発展性を有することが改めて示されています。しかし、ヒトTfR1を標的とする多くの送達プラットフォームは、げっ歯類TfR1には十分に結合しません。ヒトとマウスのタンパク質配列・構造の違いにより、これらの治療法を通常のマウスモデルで評価することは困難です。

この課題に対応するため、サイヤジェン（Cyagen）は、TFRCヒト化マウスモデルおよび多標的ヒト化モデルを提供しています。これらのモデルは、主要適応症における薬効評価ニーズに対応し、各種研究開発において信頼性の高いin vivo評価基盤を提供します。

図1. Del-zotaは、Avidity社の抗体-オリゴヌクレオチド複合体（AOC）技術を用いて、筋組織へのオリゴヌクレオチド送達を最適化している［2］。

TFRCを介した標的薬物送達メカニズム

トランスフェリン受容体1（TfR1、CD71）は、二量体を形成するII型膜貫通糖タンパク質であり、細胞内鉄恒常性の維持において中心的な役割を担っています。生理的条件下では、TfR1の細胞外ドメインが中性pH環境下でホロトランスフェリンと特異的に結合し、その後、クラスリン依存性エンドサイトーシス経路を介して複合体を細胞内へ効率的に取り込みます。

この特性により、TfR1は標的薬物送達分野において高いトランスレーショナル価値を有する標的分子と位置づけられています。一方、急速に増殖する腫瘍細胞では、DNA合成および高い代謝活性を支えるために大量の鉄が必要とされます。そのため、多くの腫瘍細胞ではTfR1の発現が顕著に亢進しています［3］。

また、脳微小血管内皮細胞の表面にもTfR1が高発現していることが知られています。この二重の発現特性に基づき、TfR1は、受容体介在性エンドサイトーシスを利用した抗腫瘍薬の精密送達に加え、リガンド依存性トランスサイトーシスを活用した中枢神経系治療薬のBBB通過促進にも応用可能です［4］。

図2. TfR1介在性薬物送達戦略の模式図［4］。

TFRCをめぐる臨床開発の進展

2021年、TfR1を利用してBBBを通過する世界初の酵素補充療法であるPabinafusp Alfaが日本で承認され、ハンター症候群の治療薬として使用されることとなりました。この画期的な承認は、TfR1を「分子の入口」として活用する標的送達戦略の臨床的実現可能性と治療的意義を明確に示したものです［5］。

その後、多くの企業がこの機構に基づき、複数の重要な候補パイプラインを展開しています。例えば、ロシュ（Roche）が開発するTrontinemabは、同社独自のBrainshuttle技術プラットフォームを採用しており、アルツハイマー病を対象とした第Ib/IIa相臨床試験において、アミロイド斑の迅速かつ大幅な除去効果を示しました［6］。

Arrowhead Pharmaceuticalsは、TRiMプラットフォームを用いて、TfR1を標的とする中枢神経系送達型siRNA候補薬ARO-MAPTを開発しています。同候補薬は現在、第I/II相臨床試験段階にあり、業界から大きな注目を集めています［7］。さらに、Sarepta Therapeuticsが開発するハンチントン病治療用の研究段階siRNA療法SRP-1005は、TfR1を標的とする一価の中枢神経系送達戦略を採用しており、臨床試験承認を取得済みで、2026年第2四半期に第I相臨床試験を開始する予定です［8］。

このほかにも、多くの企業が各治療領域に応じて、TfR1を特異的に標的とする分子キャリア（vectors）の開発を進めています。これらの先進的なパイプラインおよび技術開発の継続的な進展は、TfR1介在性薬物送達技術が臨床応用に向けて急速に発展していることを示しています。

図3. Vect-Horusが開発したVECTrans®プラットフォーム（TfR1標的キャリア）は、さまざまな薬物との結合に利用可能であり、高い臨床応用可能性を備えている［9］。

TFRCヒト化マウスおよび多標的ヒト化モデルの必要性

上述のとおり、TfR1介在性標的送達技術は、その独自の生物学的特性により、単一疾患の治療にとどまらず、中枢神経系疾患、悪性腫瘍、筋疾患など複数の領域にまたがる研究開発基盤を形成しています。TfR1シャトル分子を利用した酵素補充療法、抗体複合薬、siRNA医薬、オリゴヌクレオチド医薬などの開発が進められており、難治性疾患に対する治療可能性を大きく広げています。

中枢神経系領域では、TfR1を介したBBB通過送達機構により、アルツハイマー病、ハンチントン病、ハンター症候群などを対象とする複数の候補薬において、脳内への有効な薬物送達と臨床応用の可能性が示されています。腫瘍領域では、腫瘍細胞におけるTfR1高発現を利用することで、薬物を標的部位へ選択的に集積させ、抗腫瘍効果の向上が期待されます。筋疾患領域では、TfR1標的送達技術により、オリゴヌクレオチド医薬の筋組織への送達効率を高め、病変部位における治療効果の改善が期待されています。

このように複数の疾患領域にまたがる革新的治療法の開発では、研究開発段階において二重標的の精密な評価が不可欠です。すなわち、薬物本来の疾患関連標的に対する有効性を検証するとともに、TfR1介在性標的送達の効率、組織特異性および安全性を正確に評価する必要があります。そのため、多様な疾患および薬物モダリティに対応可能なTFRC単独ヒト化モデルおよび多標的複合ヒト化マウスモデルは、研究開発において重要な評価ツールとなっています。

図4. Arrowheadが公表したTFRCヒト化マウスを用いたARO-MAPT薬物検証事例［10］。

CyagenのTFRCヒト化マウスモデルラインアップ

増加する創薬研究ニーズに対応するため、Cyagen Biosciencesは以下のTFRCヒト化マウスモデルを開発しています。

代表的な検証データ

薬効評価：TFRC介在性中枢神経系送達効率

マウスに対照抗体（Vehicle IgG）または抗ヒトTFRC二重特異性抗体（TfR BsAb）を投与しました。その結果、野生型（WT）マウスと比較して、hTFRCマウスの大脳皮質ではTfR BsAbの蓄積量が高く、一方で血清中薬物濃度は有意に低下しました。

この結果は、hTFRCマウスにおいて、機能的かつ特異的なTFRC依存性BBB輸送が成立していることを示しています。

図5. マウス体内におけるTFRC介在性中枢神経系送達効率の検証（8〜10週齢、ホモ接合、n=6、雄3匹・雌3匹）。

*本データおよび試験薬物（Vehicle IgGおよびTfR BsAb）は、いずれもCyagen Biosciencesの提携先から提供されたものである。

hTFRCマウスはAAV9-BI-hTfR1の高効率な脳内標的送達を支持します

hTFRCマウスにAAV9-BI-hTfR1ウイルスを静脈内投与し、4週間後に脳組織を解析しました。その結果、脳矢状断においてmCherryレポータータンパク質（赤色）の強いシグナルが認められ、本モデルにおいてヒト化TFRCがウイルスの効率的な脳内送達を介在していることが示されました。

RT-qPCR解析では、hTFRCマウス脳組織におけるAAV9-BI-hTfR1の分布量は、野生型（WT）マウス脳組織における分布量より高く、さらに両マウスにおける対照ウイルスAAV9-Controlの分布量と比較しても有意に高いことが示されました。

これらの結果は、hTFRCマウスが、ヒトTFRC依存性トランスサイトーシスを介してBBBを通過するAAVカプシド変異体のスクリーニングに適したモデルであることを示しています。

図6. ヒトTFRC依存性トランスサイトーシスを介してBBBを通過するAAVカプシド変異体のスクリーニングに用いられるhTFRCマウス（6〜8週齢、雌、n=2、データは平均値で表示）。

*本データはCyagen Biosciencesの提携先から提供されたものである。

ヒトTFRCと内皮細胞マーカーmCD31の共染色

共染色解析の結果、ヒトTFRCタンパク質は、ホモ接合huTFRCマウスの脳微小血管内皮に特異的に発現していることが確認されました。

図7. huTFRCマウスおよび野生型（WT）マウス脳組織におけるヒトTFRCと内皮細胞マーカーmCD31の共染色結果（6週齢、雄）。

成熟しつつあるパイプラインと広がる治療展望

TFRC（TfR1）は、優れたBBB通過輸送能に加え、脳組織および腫瘍組織で高発現する特性を有しており、現在の薬物標的送達分野において極めて有望な標的分子です。中枢神経系疾患、腫瘍、筋疾患など複数の治療領域に幅広く応用可能であり、技術全体としても高い発展性が期待されています。

現時点で、TFRC標的送達技術はすでに臨床的に検証されており、初の治療薬も上市に至っています。ロシュ、Arrowheadなどの主要製薬企業は、抗体、siRNA、オリゴヌクレオチド、AAVベクターなど複数の先端モダリティを用いたパイプラインを継続的に展開し、本技術の臨床実装を推進しています。

一方、ヒトとマウスのTFRCには種差に起因するタンパク質構造の違いが存在するため、通常の動物モデルではヒト標的薬物の効果を正確に評価することが困難であり、研究開発上の課題となっています。この課題に対し、Cyagenが構築したTFRCヒト化マウスモデルは、ヒトTFRCの生物学的発現および機能特性を良好に再現し、各種TFRC標的薬物の研究開発に適したin vivo評価ツールを提供します。

標的機構に関する理解がさらに深まり、臨床パイプラインが一層充実していくなかで、適切な多標的ヒト化動物モデルの活用は、TFRC介在性標的送達技術の開発を加速し、難治性疾患治療における新たなブレークスルーにつながることが期待されます。

著者：黄亮晶

参考文献

1. [1] Novartis. Novartis successfully completes acquisition of Avidity Biosciences, strengthening late-stage neuroscience pipeline and advancing xRNA strategy [Internet]. Basel: Novartis; 2026 Feb 27 [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-successfully-completes-acquisition-avidity-biosciences-strengthening-late-stage-neuroscience-pipeline-and-advancing-xrna-strategy
2. [2] Veerapandiyan A, Eskuri J, Flanigan KM, Laverty CG, Phan H, Smith E, et al. Del-zota (delpacibart zotadirsen) produced statistically significant increases in exon skipping and dystrophin levels in EXPLORE44®, a Phase 1/2 study in individuals with DMD44 [poster]. Presented at: 2025 MDA Clinical & Scientific Conference; 2025 Mar 16-19; Dallas, TX. Available from: https://www.aviditybiosciences.com/sites/default/files/2026-01/MDA-2025-EXPLORE44-Poster-10MAR25.pdf
3. [3] Candelaria PV, Leoh LS, Penichet ML, Daniels-Wells TR. Antibodies Targeting the Transferrin Receptor 1 (TfR1) as Direct Anti-cancer Agents. Front Immunol. 2021 Mar 17;12:607692. doi: 10.3389/fimmu.2021.607692. PMID: 33815364; PMCID: PMC8010148.
4. [4] Shen X, Li H, Zhang B, Li Y, Zhu Z. Targeting Transferrin Receptor 1 for Enhancing Drug Delivery Through the Blood-Brain Barrier for Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci. 2025 Oct 8;26(19):9793. doi: 10.3390/ijms26199793. PMID: 41097058; PMCID: PMC12524413.
5. [5] JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. JCR Pharmaceuticals Announces Approval of IZCARGO® (Pabinafusp Alfa) for Treatment of MPS II (Hunter Syndrome) in Japan [Internet]. Hyogo (Japan): JCR Pharmaceuticals Co., Ltd.; 2021 Mar 23 [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.businesswire.com/news/home/20210323005577/en/JCR-Pharmaceuticals-Announces-Approval-of-IZCARGO-Pabinafusp-Alfa-for-Treatment-of-MPS-II-Hunter-Syndrome-in-Japan
6. [6] Roche. Roche presents new insights in Alzheimer’s disease research across its diagnostics and pharmaceutical portfolios at AAIC [Internet]. Basel: Roche; 2025 Jul 28 [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2025-07-28
7. [7] Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Arrowhead Pharmaceuticals Initiates Phase 1/2a Study of ARO-MAPT for the Treatment of Alzheimer’s Disease and Other Tauopathies [Internet]. Pasadena (CA): Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.; 2025 Dec 8 [cited 2026 May 27]. Available from: https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-pharmaceuticals-initiates-phase-12a-study-aro-mapt
8. [8] Sarepta Therapeutics. Sarepta Therapeutics Announces Approval of Clinical Trial Application for SRP-1005, Its Investigational Treatment for Huntington’s Disease [Internet]. Cambridge (MA): Sarepta Therapeutics; 2026 Feb 4 [cited 2026 May 27]. Available from: https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-approval-clinical-trial
9. [9] Vect-Horus. VECTrans® technology platform [Internet]. Marseille (France): Vect-Horus; [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.vect-horus.com/Technology
10. [10] Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Systemic RNAi Targeting MAPT: Advancing Tau Suppression Across the CNS with TRiM SC [Internet]. Presented at: TIDES USA Oligonucleotide & Peptide Therapeutics; 2026 May 13; Boston (MA). [cited 2026 May 27]. Available from: https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/c630df00-d96b-493a-97c4-0f4e57e09e53

MouseAtlasとサイヤジェン（Cyagen）

ワンストップ・マウスモデル検索プラットフォーム：MouseAtlas

MouseAtlas（マウスアトラス）は、KOマウスからヒト化マウスまで、遺伝子や製品モデル名で検索できるプラットフォームです。生体マウスか精子凍結状態か、リアルタイムの在庫状況、検証データ、詳細な説明を直感的に確認でき、直接注文も可能です。社内の製品管理システムと連携して常に最新情報が更新されており、現在39,000種類以上のモデルマウスを収録しています。研究者の皆様にとって非常に便利なワンストップソリューションです。

>> MouseAtlasで目的の遺伝子を検索する

サイヤジェン（Cyagen）について

Cyagen Biosciences Inc.（「サイヤジェン（Cyagen）」）は2006年、医薬品開発業務受託機関及び細胞関連製品メーカーとして創業しました。現在、世界に1000名以上の社員が勤務しています。本社をアメリカ・カリフォルニア州シリコンバレーに置き、中国の蘇州と広州を製造拠点にしています。2016年に日本支店（サイヤジェン株式会社）を開設しました。遺伝子改変アニマルモデル作製のリーディングカンパニーとして、リーズナブルな価格帯で、高品質の試薬・ツールを提供しています。Cyagenはマウスモデルの提供だけでなく、眼科、神経科学、腫瘍免疫など様々な分野で契約研究機関（CRO）サービスも提供しています。私たちは遺伝性疾患の研究を支援し、遺伝子治療薬の開発を促進することを目指しています。

FAQ：TFRCヒト化マウスとBBB薬物送達

TFRC（TfR1）はなぜBBB薬物送達の標的として注目されていますか？

TFRC（TfR1）は脳微小血管内皮細胞に発現し、リガンド依存性トランスサイトーシスを介して分子のBBB通過に関与します。そのため、抗体、siRNA、オリゴヌクレオチド、酵素補充療法など、従来は脳内移行が難しかった高分子医薬品の送達標的として注目されています。

ヒトTFRC標的薬の評価にヒト化マウスモデルが必要な理由は何ですか？

ヒトTFRCとマウスTfrcにはタンパク質配列や構造の違いがあり、ヒトTFRCを標的とするシャトル分子や抗体が通常のマウスTfR1に十分結合しない場合があります。TFRCヒト化マウスは、ヒト標的薬の結合性、BBB通過性、組織分布、安全性をin vivoで評価するために有用です。

TFRCヒト化マウスはどのような研究領域に利用できますか？

主に中枢神経系疾患、腫瘍、筋疾患、鉄代謝、抗体医薬、核酸医薬、AAVベクター送達などの研究に利用できます。多標的ヒト化モデルを用いることで、疾患関連標的とTFRC介在性送達標的を同時に評価できます。

hTFRCマウスで確認された代表的な検証データは何ですか？

抗ヒトTFRC二重特異性抗体を投与した検証では、hTFRCマウスの大脳皮質で薬物蓄積が増加し、血清中濃度は低下しました。また、AAV9-BI-hTfR1の静脈内投与後に脳組織で強いmCherryシグナルが確認され、ヒトTFRC依存性BBB通過送達の評価に適したモデルであることが示されました。

TFRC多標的ヒト化モデルを選択する利点は何ですか？

TFRC多標的ヒト化モデルでは、薬物本来の疾患標的とTFRC介在性送達機構を同じin vivoシステムで評価できます。これにより、薬効、組織特異性、送達効率、安全性をより統合的に検証できます。