Predictive AMD前臨床研究におけるVEGF/Ang-2二重標的化とヒト化モデル
約20年にわたり、血管内皮増殖因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）を標的とする治療は、網膜血管疾患治療における単一のゴールドスタンダードでした。しかし2026年を迎えた現在、この領域の状況は根本的に変化しています。Afliberceptのような抗VEGF療法は治療を大きく変革しましたが、業界はいま、単剤療法の限界、すなわち治療抵抗性、頻回注射の負担、不完全な視機能回復という課題に直面しています。
2024～2025年に市場で成功を収めたFaricimab（Vabysmo）は、2024年だけで約46億米ドルの売上を達成し、重要な仮説を実証しました。VEGFを阻害することは有効であり、Angiopoietin-2（Ang-2）を介して血管を安定化させることはさらに有効である。
FaricimabやEylea HDに続く次世代治療薬を開発するには、この二重経路の複雑性を反映できる前臨床ツールが必要です。ヒト特異的二重特異性抗体を評価するうえで、標準的な野生型マウスだけではもはや十分ではありません。
1. 抗VEGFを超えて：二重特異性抗体の台頭とAMD前臨床研究の新たな課題
血管の安定性は、複数のシグナルのバランスによって成り立っています。VEGFAが内皮細胞の増殖を促進する一方で、Angiopoietin-2（Ang-2）は「不安定化因子」として働きます。
生理的状態：Ang-1はTie2受容体を介してシグナルを伝達し、血管の完全性を維持します。
病的状態：滲出型加齢黄斑変性（nAMD）や糖尿病網膜症（DR）ではAng-2レベルが上昇し、Tie2シグナルに拮抗します。その結果、血管はVEGFに対してより感受性が高まり、漏出や炎症が引き起こされます。
近年の研究では、VEGFAとAng-2を同時に阻害することで、血管新生を抑えるだけでなく血管構造を正常化し、抗VEGF単独療法よりも効果的に漏出を低減できることが示されています。
図1. Faricimabの作用機序概要 [5]。
2. 二重シグナル：VEGFとAng-2標的が重要である理由
二重特異性抗体（BsAb）や併用療法の開発には、特有の課題があります。それが種特異性です。
候補薬がヒトVEGFとヒトAng-2に結合する設計である場合、マウス由来タンパク質を持つ野生型マウスで評価すると、交差反応性のデータが不十分になることが少なくありません。さらに、従来のレーザー誘導脈絡膜血管新生（CNV）モデルは有用である一方、急性損傷モデルであり、ヒトAMDにみられる自然発症的かつ慢性的な病態を完全には再現できません。
このギャップを埋めるため、サイヤジェン（Cyagen）は2026年の創薬開発基準に対応した次世代眼科モデル群を開発しました。
3. 前臨床のボトルネック：モデルが実際の作用機序と一致しないとき
1. 「自然発症型」慢性AMD疾患モデル：hVEGFA-TGマウス
レーザー損傷によるばらつきを避けながらAMDの慢性進行を研究したい場合、hVEGFA-TGマウスは堅牢なソリューションとなります。このモデルでは、ウシロドプシンプロモーターを用いて網膜特異的にヒトVEGFAを発現させることで、自然発症的な網膜および脈絡膜血管病変を形成します。
主な利点：
自然な進行：病変が自然に発生し、患者でみられる病的な過剰発現を模倣します。
実証された感受性：検証データにより、このモデルはAfliberceptのような臨床標準薬に反応し、血管漏出が有意に低減することが確認されています。
眼構造の保持：眼の構造が保たれているため、OCTや眼底イメージングによる精密な形態評価が可能です。
図2. VEGF標的薬の薬効薬理検証。
2. 「二重特異性」評価プラットフォーム：B6-hVEGFA/hANGPT2マウス
これは「Faricimab時代」に不可欠なツールです。B6-hVEGFA/hANGPT2マウスでは、マウスVegfaおよびAngpt2がそれぞれヒト対応遺伝子へ全ゲノムレベルで置換されています。
4. 研究パイプラインにおける意義：R&Dにおけるヒト化標的精度
標的精度：ヒト特異的抗体が、マウス体内で生理的に発現するヒト標的を認識できます。
二重経路評価：Ang/Tie経路とVEGF経路を同時に制御する二重特異性抗体または併用療法を、精密に評価できます。
相乗的な活用：VEGF/Ang-2は腫瘍微小環境においても大きな役割を担うため、PD-1/PD-L1などの免疫チェックポイントヒト化モデルと組み合わせ、免疫腫瘍学研究にも活用できます。
5. AMDの実態に即したモデル選択
臨床開発の焦点が血管正常化と多標的阻害へ移行するなか、前臨床データにも一貫したストーリーが求められます。nAMD向けバイオベターや、腫瘍領域向けの新規二重特異性抗体を開発する場合でも、野生型マウスでサロゲート抗体に依存することは、避けられるリスクです。
自然発症病態の評価にはhVEGFA-TG、精密な薬剤標的評価にはDual hVEGFA/hANGPT2のようなモデルを活用することで、薬効データを「陽性」であるだけでなく「予測性の高い」データへと高めることができます。
参考文献
[1] Sha L, Zhao Y, Li S, Wei D, Tao Y, Wang Y. Insights to Ang/Tie signaling pathway: another rosy dawn for treating retinal and choroidal vascular diseases. J Transl Med. 2024 Oct 4;22(1):898.
[2] Leong A, Kim M. The Angiopoietin-2 and TIE Pathway as a Therapeutic Target for Enhancing Antiangiogenic Therapy and Immunotherapy in Patients with Advanced Cancer. Int J Mol Sci. 2020 Nov 18;21(22):8689.
[3] China Medical System Holdings Limited. 2024 Annual Report. Hong Kong: China Medical System Holdings Limited; 2024.
[4] F. Hoffmann-La Roche Ltd. Communications appendix tables_FY 2024 Sales + Results [Internet]. Basel, Switzerland: F. Hoffmann-La Roche Ltd.; 2025.
[5] Ferro Desideri L, Traverso CE, Nicolò M, Munk MR. Faricimab for the Treatment of Diabetic Macular Edema and Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Pharmaceutics. 2023 May 5;15(5):1413.
