HUGO-Light™ 二重特異性・多重特異性抗体創薬プラットフォーム
HUGO-Light™は、軽鎖を固定しながら重鎖可変領域の高い多様性を維持することで、二重特異性抗体の創薬を簡素化するよう設計された完全ヒト共通軽鎖抗体マウスプラットフォームです。強力なin vivo免疫応答を活用して共通軽鎖抗体候補を効率的に作製できるほか、抗体ペアリング設計の簡素化を実現し、下流の二重特異性抗体構築戦略にも直接適用できます。
二重特異性抗体製造のボトルネックを克服
急速に発展する二重特異性抗体（bsAb）治療の分野では、鎖の正確なペアリングが依然として重要な製造課題です。Knobs-into-Holes（KiH）などの立体相補性技術は、重鎖ミスペアリングを効果的に改善し、90～95％の正しいアセンブリを実現していますが、不要なホモ二量体副生成物につながる軽鎖ミスペアリングの問題は解決できません。
この課題を克服するため、サイヤジェン（Cyagen）はHUGO-Light™完全ヒト共通軽鎖抗体マウスを開発しました。単一の固定ヒトκ軽鎖と、多様性に富む完全長ヒト重鎖可変領域遺伝子を組み合わせることで、軽鎖ミスペアリングを根本的に防ぎます。KiHなどの確立された技術と組み合わせることで、純度の高い完全ヒト二重特異性抗体を効率的に作製する合理的な戦略を提供します。
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HUGO-Light™：二重特異性抗体探索のための設計
HUGO-Light™マウスは、共通軽鎖を持つヒト化抗体を産生するよう設計された遺伝子改変マウスモデルです。精密な遺伝子改変により、産生されるすべての抗体が同一の軽鎖を共有するため、二重特異性抗体や多重特異性抗体の開発に適した構造を備えています。HUGO-Light™完全ヒト共通軽鎖抗体マウスは、さらに一歩進んで完全ヒト抗体を in vivo で産生し、優れた親和性と低い免疫原性リスクを実現します。抗体探索および新規治療薬の研究開発パイプラインを大幅に加速するHUGO-Light™プラットフォームは、世界の多国籍製薬企業、革新的バイオテクノロジー企業、主要学術研究機関から厳格な検証と信頼を得ています。
系統名： 完全ヒト共通軽鎖抗体マウス
系統略称： HUGO-Light™
遺伝的背景： C57BL/6NCya、BALB/cAnCya
毛色： 黒、白
用途： 完全ヒト固定軽鎖モノクローナル抗体の開発
HUGO-Light™マウスにおける抗体遺伝子構造の模式図
HUGO-Light™マウスは、以下の3要素からなる抗体遺伝子戦略により構築されています。
- 重鎖はHUGO-Mab™プラットフォームに由来し、完全なヒトV、D、J可変領域遺伝子を導入することで、幅広い重鎖レパトア多様性を実現しています。
- κ軽鎖遺伝子座は、サイヤジェン（Cyagen）のTurboKnockout™ ES細胞ターゲティング技術により改変され、ヒト由来VJ可変領域の組み合わせに固定されています。
- λ軽鎖遺伝子座を完全に欠失させ、抗体産生を設計済みκ共通軽鎖に限定しています。
図1．HUGO-Light™マウスにおける抗体遺伝子構造の模式図。
主な特長
設計された共通軽鎖
単一の固定ヒトκ軽鎖を使用して軽鎖ミスペアリングを完全に排除するとともに、完全ヒト重鎖レパトアの多様性を最大化し、効率的な二重特異性抗体開発を実現します。
強固なin vivo免疫応答
完全なマウス定常領域を保持することで強固なin vivo免疫応答を確保し、複雑な抗原に対しても安定して高力価血清を得られます。
維持されたB細胞成熟
生理的なT細胞、B細胞、NK細胞の集団プロファイルを示し、下流の単一B細胞スクリーニングに最適化された、多様性と信頼性に優れたB細胞プールを確保します。
二重特異性抗体エンジニアリングとの適合性
天然型抗体の構造的完全性を保持し、優れた結合親和性、高い開発適性、生理的エフェクター活性を備えた高品質な治療用抗体候補を創出します。
HUGO-Light™共通軽鎖系統ライブラリー
| モデルID | 遺伝的背景 | 改変戦略 | 重鎖可変領域（VH） | λ軽鎖（λ） | 軽鎖（IgK／IgL） | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| κ V領域 | κ J領域 | κ C領域 | 標的遺伝子座 | |||||
| 1 | C57 | ES細胞ターゲティング | 完全ヒトFL | ノックアウト | ヒト由来IGKV1-39 | ヒト由来IGKJn | マウス | κ |
| 2 | C57 | ES細胞ターゲティング | 完全ヒトFL | ノックアウト | ヒト由来IGKV3-20 | ヒト由来IGKJn | マウス | κ |
| 3 | C57 | ES細胞ターゲティング | 完全ヒトFL | ノックアウト | ヒト由来GKV1-5 | ヒト由来IGKJn | マウス | κ |
| 4 | C57 | ES細胞ターゲティング | 完全ヒトFL | ノックアウト | ヒト由来IGKV1-33 | ヒト由来IGKJn | マウス | κ |
| 5 | C57 | ES細胞ターゲティング | 完全ヒトFL | ノックアウト | ヒト由来IGKV2-28 | ヒト由来IGKJn | マウス | κ |
| 6 | C57 | ES細胞ターゲティング | 完全ヒトFL | ノックアウト | ヒト由来IGKV4-1 | ヒト由来IGKJn | マウス | κ |
| 7 | C57 | ES細胞ターゲティング | 完全ヒトFL | ノックアウト | ヒト由来IGKV3-15 | ヒト由来IGKJn | マウス | κ |
| 8 | C57 | ES細胞ターゲティング | 完全ヒトFL | ノックアウト | ヒト由来IGKV3-11 | ヒト由来IGKJn | マウス | κ |
| 9 | C57 | ES細胞ターゲティング | 完全ヒトFL | ノックアウト | IGKV1-39, 2-28, 3-20, 4-1 | ヒト由来IGKJn | マウス | κ |
| 10 | C57 | ES細胞ターゲティング | 完全ヒトFL | ノックアウト | IGKV1-33, 2-30, 3-15, 3-11 | ヒト由来IGKJn | マウス | κ |
免疫推奨条件
推奨免疫開始週齢：6～8週齢
衛生グレード：SPF（特定病原体不在）
製品の特長
- TurboKnockout™による精密改変：サイヤジェン（Cyagen）独自のES細胞ターゲティング技術を基盤とし、フットプリントを残さない精密な遺伝子改変と優れたゲノム安定性を実現します。
- 豊富な共通軽鎖ライブラリー：使用頻度の高いヒトκ軽鎖生殖細胞系列を中心に構築した多様な系統を提供し、標的特異的スクリーニングの柔軟性を最大化します。
- 損なわれない重鎖多様性：多様性に富む完全ヒト重鎖可変領域レパトアを保持し、希少かつ高親和性の治療用候補の創出を促進します。
- 2種類の遺伝的背景：C57BL/6およびBALB/c系統を用意し、免疫寛容を効果的に打破するとともに、多様で難易度の高い免疫戦略に対応します。
HUGO-Light™マウスは完全ヒト化抗体を in vivo
で産生し、高い親和性と低い免疫原性を示すとともに、FDA承認標準治療薬を上回る機能活性を示します。
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二重特異性・多重特異性抗体開発のための共通軽鎖ワークフロー
HUGO-Light™は、固定ヒトκ共通軽鎖を共有する完全ヒト抗体候補を創出し、二重特異性・多重特異性抗体の開発を効率化します。本プラットフォームで同定した標的特異的重鎖は、組換え発現と機能スクリーニングを行い、確立された重鎖ヘテロ二量体化戦略によりIgG様二重特異性抗体へ再フォーマットできます。本ワークフローは抗体多様性を維持しながら軽鎖ペアリングの複雑性を低減し、下流のリード探索とエンジニアリングを支援します。
共通軽鎖抗体探索
固定ヒトκ共通軽鎖と多様なヒト重鎖レパトアを備えたHUGO-Light™マウスから、標的特異的抗体を創出します。
抗PD-1抗体
抗VEGF抗体
重鎖選択・再フォーマット
選択した重鎖可変領域を共通ヒトκ軽鎖と組み合わせ、下流スクリーニング用に組換え発現します。
● 抗PD-1重鎖
● 抗VEGF重鎖
● 共通ヒトκ軽鎖
KiHによる二重特異性抗体アセンブリ
KiHまたはその他のヘテロ二量体化技術と組み合わせることで、共通軽鎖抗体はより純度の高いIgG様二重特異性抗体のアセンブリを可能にします。
抗PD-1／VEGF二重特異性抗体
二重特異性・多重特異性抗体開発のための統合抗体探索ワークフロー
サイヤジェン（Cyagen）はHUGO-Light™共通軽鎖プラットフォームを基盤に、二重特異性・多重特異性抗体開発に向けた完全ヒト共通軽鎖抗体候補の創出を加速する一貫したワークフローを提供します。
ステップ01
最適化免疫
標的生物学と探索目的に応じて、タンパク質、細胞、DNA、mRNA-LNPなどの抗原形式を選択します。
ステップ02
単一B細胞スクリーニング
抗原特異的B細胞を分離・スクリーニングし、標的結合抗体候補を同定します。
ステップ03
シーケンシング・組換え発現
固定ヒトκ軽鎖とペアになる重鎖配列を取得します。
ステップ04
in vitro特性評価
ELISA、FACS、BLI、細胞ベース評価系を用いて、結合、特異性、親和性、インターナリゼーション、機能を評価します。
ステップ05
二重特異性抗体のアセンブリ・バリデーション
KiHまたはその他の二重特異性抗体エンジニアリング戦略を統合し、IgG様bsAbのアセンブリと下流バリデーションを支援します。
ケーススタディ
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サイヤジェン (Cyagen)の独自メリット
精密設計された共通軽鎖プラットフォーム
サイヤジェン(Cyagen)独自のTurboKnockout™ ES細胞ターゲティング技術を基盤とするHUGO-Light™は、ゲノムへの安定した組み込みと、余分な配列を残さない精密な遺伝子改変を実現します。本プラットフォームは、二重特異性抗体および多重特異性抗体の開発に向けて、完全ヒト共通軽鎖抗体候補を安定して作製できるよう設計されています。
柔軟な免疫戦略を可能にする複数の遺伝的背景
HUGO-Light™はC57BL/6およびBALB/cの両方の遺伝的背景で利用でき、多様な抗原フォーマットや開発難易度の高い治療標的に対して、柔軟な免疫戦略を選択できます。
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