ANGPTL7標的緑内障遺伝子治療：ヒト化マウスモデルによる前臨床検証
緑内障イノベーションにおける先進モデルの役割
世界緑内障週間（World Glaucoma Week）は、不可逆的失明の主要原因である緑内障への認知を高めるための重要な国際的取り組みです。今年のテーマである「Uniting for a Glaucoma-Free World」は、緑内障による視機能喪失に対して世界中のコミュニティが協力することを呼びかけています[1]。この啓発週間は、「視野を静かに奪う疾患」とも呼ばれる緑内障がもたらす公衆衛生上の大きな課題を示しています。現在、世界で8,000万人以上が緑内障に罹患しており、十分な介入が行われなければ2040年には1億1,100万人に達すると予測され、眼科医療システムと患者のQOLに大きな負担を与える可能性があります[2]。
従来の治療は主に眼圧（IOP）管理に焦点を当ててきましたが、生涯にわたる点眼治療の負担や手術の限界により、アドヒアランス低下や高額な医療費が問題となっています。進行例では年間2,511米ドルに達することも報告されています[3]。一方で、治療開発の方向性は遺伝子治療へと移行しつつあります。ヒト化モデルや誘導型マウスモデルを活用して、多遺伝子性・環境要因が関与する複雑な病態を解析することで、網膜神経節細胞を保護する神経保護的治療の開発が進んでいます。毎日の維持療法から、将来的な「一回投与型」介入へ移行する可能性は、視機能喪失を不可避ではないものに変える有望な方向性です。
![緑内障遺伝子治療における標的、投与方法、ベクターの概要 [4]。](https://web.cdn.cyagen.com/cyagen-en-v2/pictures/b32518f272c14f40709d3069541a0ac6.webp)
図1. 緑内障遺伝子治療における標的、投与方法、ベクターの概要[4]。
緑内障病態の再現：遺伝的多様性と眼圧制御への対応
緑内障は、主に病的な眼圧上昇を特徴とする進行性の視神経症であり、世界で第2位の失明原因とされています。臨床的には、眼圧管理が病勢進行を抑制する唯一の有効な戦略として位置づけられています。しかし、緑内障の遺伝的背景はきわめて不均一であり、International Glaucoma Genetics Consortium（IGGC）による研究では、緑内障発症リスクに関連する300以上の遺伝子が同定されています[5]。
![正常眼と緑内障眼の比較 [6]。](https://web.cdn.cyagen.com/cyagen-en-v2/pictures/3c24a6a18f0bf7a21e40a54ebe2e162e.webp)
図2. 正常眼と緑内障眼の比較[6]。
ANGPTL7：持続的な眼圧低下を目指す有力標的の検証
Angiopoietin-like 7（ANGPTL7）は、緑内障治療における有望な標的として注目されています。ANGPTL7は、房水流出を担う主要組織である線維柱帯で高く発現するため、特に関心を集めています。研究では、ANGPTL7発現の上昇が眼圧上昇と直接関連し、緑内障患者の房水中でこのタンパク質が有意に増加していることが示されています。さらに遺伝学的エビデンスとして、ANGPTL7遺伝子の機能喪失変異を持つ人では、眼圧が有意に低く、緑内障発症リスクも低いことが報告されています[7]。したがって、ANGPTL7を阻害して眼圧を下げる戦略は、患者ごとの遺伝的背景に左右されにくい、広範な緑内障治療法となる可能性があります。
![ANGPTL7 pLOF変異保有者では非保有者と比較して平均眼圧（IOP）が有意に低い [7]。](https://web.cdn.cyagen.com/cyagen-en-v2/pictures/bd93f567c068c307eda4816e667fde34.webp)
図3. ANGPTL7 pLOF変異保有者では非保有者と比較して平均眼圧（IOP）が有意に低い[7]。
これらの知見に基づき、ANGPTL7阻害剤は大きな治療可能性を示しています。RegeneronとAlnylamは現在、ANGPTL7を標的とするsiRNA治療薬を共同開発しており、2025年ARVO年次大会で同プログラムの前臨床データを発表し、有意な眼圧低下の可能性を示しました[8]。また、Alloy TherapeuticsとMaze Therapeuticsの合弁会社であるBroadwing Bioは、ANGPTL7を標的とする抗体を開発しています[9]。これらの分子はまだ早期開発段階にありますが、緑内障の進行を抑制する治療候補として期待されています。
![ANGPTL7抗体は流出能を増加させ、眼圧を低下させた [9]。](https://web.cdn.cyagen.com/cyagen-en-v2/pictures/2d8e5053326051fcca780d191d13aeb2.webp)
図4. ANGPTL7抗体は流出能を増加させ、眼圧を低下させた[9]。
Cyagen：眼科疾患研究のための包括的ソリューション
精密医療の成否は、その治療候補を評価するモデルの妥当性に大きく左右されます。基礎研究と臨床応用のギャップを埋めるため、CyagenはhuANGPTL7ヒト化マウス（製品番号：C001789）を開発しました。このモデルでは、ANGPTL7遺伝子を5' UTRから3' UTRまで包括的にヒト配列へ置換しています。特にsiRNAを用いた創薬研究では、このような遺伝子忠実性が重要です。完全なヒト非コード配列を保持することで、結合部位や調節エレメントを正確に再現し、遺伝子治療候補の高精度な検証に適した環境を提供します。
真のブレークスルーには、適切なモデルだけでなく、専門的な実験実行体制も必要です。CyagenのCROサービスは、これらのヒト化モデルを、磁気ビーズ閉塞、視神経挫滅、虚血再灌流などの確立された緑内障プロトコルと統合します。この「モデル＋サービス」アプローチにより、ヒト特異的治療薬を信頼性の高い制御された疾患環境で評価できます。
| モデル名 | 主な機序 | 病理・臨床的関連性 |
|---|---|---|
| 磁気ビーズ閉塞誘導緑内障モデル | 前房内に磁気ビーズを注入し、房水流出を阻害 | 原発開放隅角緑内障（POAG）の主要な病理学的特徴を模倣します。 |
| 視神経挫滅誘導緑内障モデル | 視神経を機械的に圧迫 | 視神経損傷および進行期緑内障に関連する神経変性を模倣します。 |
| 虚血再灌流誘導緑内障モデル | 一過性に眼圧を上昇させて網膜血流を制限し、その後再灌流を行う | 急性緑内障や眼虚血性疾患に関連する虚血再灌流性網膜障害を模倣します。 |
| NMDA誘導緑内障モデル | 硝子体内にNMDAを投与し、グルタミン酸受容体を過剰活性化 | 正常眼圧緑内障（NTG）に関連する眼圧非依存性の網膜神経節細胞変性を模倣します。 |
表1. 疾患関連性の高い誘導型緑内障モデル。
さらに、Cyagenは専門的な眼科薬効評価プラットフォームを構築しています。眼内薬物投与、in vivo機能評価・画像解析、組織採取、病理評価、分子レベル解析までを含む一連のワークフローを提供します。この統合型ワンストップソリューションは、新規眼科治療薬の前臨床研究プロセスを効率化することを目的としています。
結論：緑内障遺伝子治療に向けた多標的モデルの統合
世界緑内障週間が示すように、緑内障領域では革新的治療への切迫したニーズが存在します。生涯にわたる症状管理から標的遺伝子介入へ移行することは、眼科医療における重要な転換点です。ANGPTL7は、強固な遺伝学的データとsiRNA・抗体パイプラインの進展に支えられた信頼性の高い治療標的として、不可逆的失明の負担軽減に向けた具体的な道筋を示しています。
高性能なモデルと専門的CROサービスを統合することで、前臨床探索と臨床的成功の間にあるギャップをより正確に橋渡しできます。ゲノム医療と高忠実度の研究プラットフォームの進歩は、「緑内障のない世界へ団結する」という目標を掲げるだけでなく、それを現実に近づける技術的基盤を提供しています。
ワンストップ・マウスモデル検索プラットフォーム：MouseAtlas
MouseAtlas（マウスアトラス）は、KOマウスからヒト化マウスまで、遺伝子や製品モデル名で検索できるプラットフォームです。生体マウスか精子凍結状態か、リアルタイムの在庫状況、検証データ、詳細な説明を直感的に確認でき、直接注文も可能です。社内の製品管理システムと連携して常に最新情報が更新されており、現在39,000種類以上のモデルマウスを収録しています。研究者の皆様にとって非常に便利なワンストップソリューションです。
サイヤジェン（Cyagen）について
Cyagen Biosciences Inc.（「サイヤジェン（Cyagen）」）は2006年、医薬品開発業務受託機関及び細胞関連製品メーカーとして創業しました。現在、世界に1000名以上の社員が勤務しています。本社をアメリカ・カリフォルニア州シリコンバレーに置き、中国の蘇州と広州を製造拠点にしています。2016年に日本支店（サイヤジェン株式会社）を開設しました。遺伝子改変アニマルモデル作製のリーディングカンパニーとして、リーズナブルな価格帯で、高品質の試薬・ツールを提供しています。Cyagenはマウスモデルの提供だけでなく、眼科、神経科学、腫瘍免疫など様々な分野で契約研究機関（CRO）サービスも提供しています。私たちは遺伝性疾患の研究を支援し、遺伝子治療薬の開発を促進することを目指しています。
FAQ
ANGPTL7はなぜ緑内障創薬の標的として注目されているのですか？
ANGPTL7は房水流出に関与する線維柱帯で高く発現し、発現上昇は眼圧上昇と関連します。また、ANGPTL7の機能喪失変異を持つ人では平均眼圧が低く、緑内障リスクも低いことが報告されており、眼圧を持続的に下げる標的として期待されています。
huANGPTL7ヒト化マウスはどのような研究に利用できますか？
huANGPTL7ヒト化マウスは、ANGPTL7遺伝子の5' UTRから3' UTRまでをヒト配列に置換したモデルで、ヒトANGPTL7を標的とするsiRNA、抗体、その他の遺伝子治療候補の結合性、薬効、薬力学的評価に利用できます。
Cyagenはどのような緑内障モデルとCRO支援を提供していますか？
CyagenはhuANGPTL7ヒト化マウスに加え、磁気ビーズ閉塞、視神経挫滅、虚血再灌流、NMDA誘導などの緑内障関連モデルを組み合わせ、眼内投与、in vivo機能・画像解析、組織採取、病理解析、分子解析までを含む眼科薬効評価ワークフローを支援します。
参考文献：
[1] World Glaucoma Week. World Glaucoma Week: Uniting for a Glaucoma-Free World [Internet]. 2026 [cited 2026 Mar 9]. Available from: https://www.worldglaucomaweek.org/
[2] Odigie IC. Understanding "The Silent Thief of Sight": a Review of the Causes, Diagnosis, Management and Impact of Glaucoma on Quality of Life. Direct Res J Public Health Environ Technol. 2024 May;9(2):104-115. doi: 10.26765/DRJPHET705426118.
[3] Varma R, Lee PP, Goldberg I, Kotak S. An assessment of the health and economic burdens of glaucoma. Am J Ophthalmol. 2011 Oct;152(4):515-22. doi: 10.1016/j.ajo.2011.06.004. PMID: 21961848; PMCID: PMC3206636.
[4] Henderson J, O'Callaghan J, Campbell M. Gene therapy for glaucoma: Targeting key mechanisms. Vision Res. 2024 Dec;225:108502. doi: 10.1016/j.visres.2024.108502. Epub 2024 Oct 18. PMID: 39423611; PMCID: PMC11579448.
[5] Han X, Gharahkhani P, Hamel AR, Ong JS, Rentería ME, Mehta P, Dong X, Pasutto F, Hammond C, Young TL, Hysi P, Lotery AJ, Jorgenson E, Choquet H, Hauser M, Cooke Bailey JN, Nakazawa T, Akiyama M, Shiga Y, Fuller ZL, Wang X, Hewitt AW, Craig JE, Pasquale LR, Mackey DA, Wiggs JL, Khawaja AP, Segrè AV; 23andMe Research Team; International Glaucoma Genetics Consortium; MacGregor S. Large-scale multitrait genome-wide association analyses identify hundreds of glaucoma risk loci. Nat Genet. 2023 Jul;55(7):1116-1125. doi: 10.1038/s41588-023-01428-5. Epub 2023 Jun 29. PMID: 37386247; PMCID: PMC10335935.
[6] Carefect Admin. Glaucoma: What Seniors Should Know - Home Care Tips & How to’s. Carefect Home Care Services. https://www.carefecthomecareservices.com/glaucoma-seniors-know/. Accessed March 10, 2026.
[7] Praveen K, Patel GC, Gurski L, Ayer AH, Persaud T, Still MD, Miloscio L, Van Zyl T, Di Gioia SA, Brumpton B, Krebs K, Åsvold BO, Chen E, Chavali VRM, Fury W, Gudiseva HV, Hyde S, Jorgenson E, Lefebvre S, Li D, Li A, Mclninch J, Patel B, Rabinowitz JS, Salowe R, Schurmann C, Seidelin AS, Stahl E, Sun D, Teslovich TM, Tybjærg-Hansen A, Willer C, Waldron S, Walley S, Yang H, Zaveri S; Regeneron Genetics Center; GHS-RGC DiscovEHR Collaboration; Estonian Biobank Research Team; Hu Y, Hveem K, Melander O, Milani L, Stender S, O'Brien JM, Jones MB, Abecasis GR, Cantor MN, Weyne J, Karalis K, Economides A, Della Gatta G, Ferreira MA, Yancopoulos GD, Baras A, Romano C, Coppola G. ANGPTL7, a therapeutic target for increased intraocular pressure and glaucoma. Commun Biol. 2022 Oct 3;5(1):1051. doi: 10.1038/s42003-022-03932-6. PMID: 36192519; PMCID: PMC9529959.
[8] Zaveri SR, Patel B, Tedeschi T, Chern KJ, Patel G, Sagdullaev BT. ANGPTL7 silencing reduces intraocular pressure in genetic and steroid-induced glaucoma models. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2025;66(8):836.
[9] Brown SF, Nguyen H, Mzyk P, De Ieso ML, Unser AM, Brown I, Ramesh P, Afzaal H, Ahmed F, Torrejon KY, Nhan A, Markrush D, Daly T, Knecht E, McConaughy W, Halmos S, Liu ZL, Rennard R, Peterson A, Stamer WD. ANGPTL7 and Its Role in IOP and Glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024 Mar 5;65(3):22. doi: 10.1167/iovs.65.3.22. PMID: 38497513; PMCID: PMC10950037.
