肝外小核酸③｜肺・気道への送達とαvβ6標的化、呼吸器疾患の治療標的

2. 肺・気道疾患における小核酸標的と開発動向

肺疾患には、気道炎症、組織リモデリング、線維化、遺伝性機能異常など、さまざまな病態が関わります。不完全な集計ではありますが、小核酸の開発基盤または可能性がある肺・気道関連標的は少なくとも20あり、線維化、気道炎症、粘液・イオンチャネル、嚢胞性線維症、さらに他領域標的の肺疾患への応用などに分類できます。

以下の一覧では、ヒト化マウスモデル関連の製品番号を確認できます。

炎症性肺疾患では、RAGEが複数の送達プラットフォームから最も注目される標的です。喘息やCOPDなどの慢性気道疾患ではRAGE発現が上昇し、炎症の増幅と気道リモデリングに関与します。

ArrowheadのARO-RAGEはPulmonary TRiM™を用い、AGERを標的とするsiRNAを吸入投与してRAGE発現を低下させます。前臨床研究では、ラットの喘息、COPD、急性肺傷害モデルでRAGEをノックダウンし、炎症を抑制しました。カニクイザルでは、単回または複数回の吸入後、肺組織の膜結合型RAGEと、血清および気管支肺胞洗浄液（BALF）中の可溶性RAGE（sRAGE）が用量依存的に低下しました。実施済みの第I/IIa相試験には、健康成人58名と喘息患者19名が参加しました。全体として安全性・忍容性は良好で、血漿中薬物曝露は低値でした。単回184 mg吸入後の29日目には、血清sRAGEの平均最大低下率が76.6%±6.5%、BALF中sRAGEの低下率が90.2%±4.2%でした。2回投与後の血清sRAGE低下率は、健康成人で88.7%±8.4%、喘息患者で76.2%±12.0%でした。吸入siRNAにより、全身曝露を低く保ちながらヒト肺で標的を大きく調節できることが示されました[2]。ただし、バイオマーカーの低下は症状改善を意味するものではなく、治療価値の確認には今後の臨床試験が必要です。

中国企業もRAGE標的小核酸医薬を開発しています。国為科技のGW908では、AGERヒト化マウスへの気管内投与後、14日目に肺組織のRAGE mRNAが90%超低下し、標的タンパク質は56日間の観察期間を通じて約80%抑制されました。カニクイザルでは標的タンパク質のノックダウンが84日間持続しました。ラットの噴霧投与試験では、投与24時間後、肺の薬物濃度が肺・肝臓・腎臓の測定総量の96.2%を占め、肺組織への分布が示唆されました[9]。サイヤジェンはRAGE標的のHUGO-GT™ヒト化マウス（製品番号：C002010）を作製し、肺組織におけるヒト転写産物とタンパク質の発現を検証しています。

肺の炎症性疾患では組織損傷と免疫活性化が続きます。一方、特発性肺線維症（IPF）は肺組織の瘢痕化が進行し、肺機能が低下する慢性疾患です。MMP7（マトリックスメタロプロテアーゼ7）は細胞外マトリックスの再構築や組織損傷の修復に関与し、その発現量はIPFの進行や予後と関連するため、治療標的として研究されています。

Arrowheadが開発したARO-MMP7はSareptaにライセンスされ、SRP-1002として開発が続いています[21]。前臨床研究では肺線維化を改善する可能性が示されました。第I/IIa相試験は完了しており、公表情報では良好な安全性、薬物動態、肺機能が報告されていますが、標的ノックダウンの薬力学的データは公表されていません[5]。TGF-β1/2、CTGF、HSP47、MUC5Bなども、小核酸による抗線維化治療の標的候補として研究されています。

MMP7に加え、TGF-β1/2、CTGF、HSP47、MUC5Bなども、肺線維化や粘液異常に関する研究で注目されています。各標的が関与する病理過程は異なるため、今後の薬剤開発では疾患メカニズムと患者層別化を踏まえた評価が必要です。

嚢胞性線維症（CF）はCFTR遺伝子変異によって起こる遺伝性疾患です。CFTRがコードする塩化物イオンチャネルは、上皮細胞のイオン・水分輸送に関わります。機能が損なわれると気道粘液の脱水と粘稠化を招き、反復感染や肺機能障害のリスクが高まります。CFTRの変異型によっては、従来の低分子調節薬に加え、ASOによる介入も検討されています。

SpliSenseが開発する吸入ASOのSPL84は、3849+10 kb C→T変異を持つCF患者を対象とします。この変異は潜在的なスプライス部位を活性化し、異常スプライシング転写産物を生じさせ、正常なCFTRタンパク質の発現を低下させます。第IIa相試験では肺機能改善の可能性が示されました。公表結果では、ppFEV1の推定平均絶対改善幅はプラセボ比で約10ポイントで、約70%の参加者が5ポイント以上改善しました。吸入ASOによる肺の遺伝性疾患治療の概念実証となる結果です[10]。第IIb相試験は2026年9月に開始され、既存のCFTR調節薬による治療に上乗せして、50 mgを週1回、12週間吸入する有効性を評価する計画です[12]。今後のデータにより、特定変異を持つ患者での治療可能性がさらに検証されます。SPL84はFDAのファストトラック指定および希少疾病用医薬品指定、EMA PRIME指定を受け、2026年6月には嚢胞性線維症財団から最大1,300万ドルの助成を受けました[11]。サイヤジェンはCFTRのUTRヒト化と発現検証を含む6種類のヒト化モデルを構築しています。

RAGEによる炎症調節、MMP7を介した線維化への介入、CFTRの異常スプライシングの修正など、肺小核酸には複数の治療メカニズムが見られます。肺小核酸の前臨床評価では「送達先の認識」と「標的調節」の両方が重要です。動物とヒトの配列や受容体の違いを踏まえると、ヒト化マウスモデルの活用が鍵となります。αvβ6などの受容体を介して細胞に取り込まれる薬剤では、受容体ヒト化モデルを使い、リガンドとヒト受容体の結合や内在化を評価できます。組織分布と細胞局在も併せて確認する必要があります。サイヤジェンはαvβ6サブユニットITGAV（C001866）およびITGB6（C001871）のヒト化モデルを提供しています。治療標的に応じて、AGER、MMP7、CFTRの変異モデルなどを組み合わせて評価します。肺・気道関連標的のヒト化モデルの概要は図4をご覧ください。

吸入投与とαvβ6標的リガンドを組み合わせる肺標的送達は、CNSや筋肉向けとは異なる技術経路であり、全身曝露を抑えやすいことが安全性面の特長です。次回は高い血流量と濾過圧を持つ腎臓に焦点を移し、小核酸が腎組織への標的送達をどう実現するかを考察します。