NaV1.8ヒト化Ratによる非オピオイド鎮痛薬開発：種差を越える前臨床モデル
非オピオイド鎮痛薬の新時代：臨床・制度面での進展
2026年2月12日、Vertex Pharmaceuticalsは2025年通期決算を発表し、JOURNAVX（suzetrigine）の商業化状況を示しました。同薬はファーストインクラスのNaV1.8阻害薬であり、3月の上市以降、処方数は55万件を超え、四半期売上は第1四半期の100万米ドルから第4四半期には2,700万米ドルへ増加し、通期売上は6,000万米ドルに達したとされています。さらに、米国で2億人の保険対象者をカバーし、対象病院約1,000施設のフォーミュラリーにも組み込まれました[1]。この動きは、選択的NaV1.8阻害薬が疼痛管理における非オピオイド選択肢として臨床現場に浸透しつつあることを示しています。
世界の疼痛治療領域では、有効な鎮痛とオピオイド依存・呼吸抑制リスクの回避という二つの課題が並行して存在しています。こうした背景の中、2025年1月30日にFDAがJournavx（suzetrigine）を中等度から重度の急性疼痛に対する初の経口選択的NaV1.8ナトリウムチャネル阻害薬として承認したことは、20年以上ぶりの非オピオイド鎮痛薬領域の大きな進展と位置づけられます[2]。
慢性疼痛における未充足ニーズに対応するため、Vertexは糖尿病性末梢神経障害（DPN）へ開発を拡大し、2026年後半までの第III相試験登録完了を目指しています。これは小線維ニューロパチー（SFN）など、より広い疼痛市場への橋渡しとしても注目されています。さらに、Eli LillyがNaV1.8阻害薬STC-004を獲得するためSiteOne Therapeuticsを10億米ドルで買収したことからも、この創薬領域への関心の高まりがうかがえます[3]。
制度面でも、米国では2025年12月1日にSUPPORT for Patients and Communities Reauthorization Act of 2025（H.R. 2483）が署名され、予防、治療、回復支援に関する連邦資金が2030年まで継続される枠組みが整えられました[4]。薬剤開発と公衆衛生政策の両面から、より安全な非オピオイド鎮痛薬への移行が進みつつあります。
NaV1.8：新規鎮痛薬開発に適した標的
非依存性鎮痛薬への制度的・臨床的関心は、疼痛シグナルの生物学的基盤である電位依存性ナトリウムチャネル（NaV）を改めて重要な標的として位置づけています。NaVチャネルは末梢感覚ニューロンにおける刺激伝導、活動電位発火、神経伝達物質放出を制御し、痛みが脳でどのように知覚されるかを左右します[6]。
NaVチャネルはすでに抗てんかん薬や抗不整脈薬の標的として活用されていますが、ポスト・オピオイド時代の疼痛治療においては、NaV1.8が特に重要な標的として注目されています。NaV1.8は末梢の疼痛感受性ニューロンに強く関連し、痛み信号の持続的な伝導に関与するため、選択的阻害によって中枢神経系への影響を抑えながら鎮痛効果を期待できます。
NaV1.7とNaV1.8の比較：臨床開発でNaV1.8が注目される理由
NaVファミリーの中で、NaV1.7とNaV1.8は鎮痛薬研究の主要標的です。しかし、NaV1.7阻害薬は臨床試験で繰り返し課題に直面してきました。主な要因として、脊髄レベルでの阻害不足、作用持続時間の短さ、嗅覚障害、毒性などのオフターゲット作用が挙げられます[7-8]。これらは、NaV1.7の薬理学的阻害と遺伝学的欠失の間に差があること、また疼痛シグナル伝達に代償機構が存在する可能性を示唆しています。
これに対し、NaV1.8は末梢の疼痛感受性ニューロンに高い選択性で発現し、活動電位の持続的伝播に重要な役割を担うため、痛み信号をより効果的に遮断できる標的として期待されています[9]。Vertex Pharmaceuticalsの研究では、複数データベースの多様なサンプルにおいて中枢神経系（CNS）でNaV1.8発現が検出されなかったとされています。このことから、高選択的NaV1.8阻害薬には以下の利点が期待されます。
- 末梢感覚神経における疼痛シグナル伝達を特異的に抑制できる。
- 非選択的NaV阻害薬で問題となり得る中枢神経系副作用を回避しやすい。
- オピオイドに伴う耐性形成や依存リスクを排除できる[10-11]。
NaV1.8阻害薬はナトリウムイオンの流入を選択的に阻害することで、感覚ニューロンの興奮性を低下させ、疼痛シグナルが中枢神経系へ到達する前に作用します。この末梢選択性が、NaV1.8標的薬の臨床的な中心価値です。
NaV1.8ヒト化Ratによる種差の克服
NaV1.8の治療標的としての可能性が明確になる一方で、臨床成功の鍵は前臨床モデルの予測性にあります。Ratは生理学的・薬理学的プロファイルが小型げっ歯類よりヒトに近く、多様な行動表現型を評価できるため、疼痛研究における重要なモデルとされてきました[12-13]。
しかし、ベンチから臨床への移行では、NaV1.8チャネルそのものの種差が大きな障壁となります。Merck & Co., Inc.のNaV1.8阻害薬開発では、ヒトチャネルに対して高い効力と選択性を示す候補化合物が、げっ歯類の内在性チャネルでは顕著な右方シフト、すなわち効力低下を示すことが報告されました。このような交差種間保存性の不足は、従来のin vivoモデルによる候補化合物のスクリーニングと選抜を難しくします[15]。
この課題を克服するため、ヒト化Ratモデルが重要になります。ゲノム編集により内在性Rat配列を対応するヒト配列に置換することで、ヒト特異的阻害薬をより正確に評価できる高忠実度の環境を構築できます[14]。MerckのNaV1.8ヒト化Ratで示されたように、このようなモデルはヒト応答をより精密に模倣し、「種差による見かけ上の失敗」を回避するための信頼性の高いプラットフォームとなります[15]。
Cyagen SD-hSCN10A(NaV1.8)ヒト化Rat：NaV1.8阻害薬探索の検証済みモデル
NaV1.8のin vivo機構を詳細に解析し、新規阻害薬の開発を加速するには、ヒトNaV1.8を発現する動物モデルが不可欠です。特に多くのNaV1.8阻害薬はヒトおよび非ヒト霊長類型チャネルに高い選択性を示すため、従来の野生型げっ歯類モデルだけでは薬効評価に限界があります。
Cyagenは、SD RatのScn10a座位にヒトSCN10A遺伝子（CDS + 3’UTR）を導入し、ヒトNaV1.8のみを発現するSD-hSCN10A(NaV1.8)ヒト化Ratモデル（製品番号：CR006）を開発しました。このモデルは、ヒト特異的NaV1.8阻害薬の薬効評価、疼痛誘導モデルでの行動解析、炎症性疼痛・神経障害性疼痛に関連する前臨床研究に適しています。
| 製品名 | 製品番号 | 遺伝子改変 | 背景系統 | 主な用途 |
|---|---|---|---|---|
| SD-hSCN10A(NaV1.8)ヒト化Rat | CR006 | ヒトSCN10A（CDS + 3’UTR）をScn10a座位へ導入 | SD Rat | NaV1.8阻害薬のin vivo薬効評価、疼痛モデル解析、非オピオイド鎮痛薬開発 |
Cyagenは高品質な動物モデルの提供に加えて、神経科学CROサービスを通じて、遺伝子改変モデルと機能的薬効評価をつなぐ研究ワークフローを支援しています。温熱刺激、機械刺激、化学刺激、炎症モデル、神経損傷モデルなど各種疼痛誘導方法と組み合わせることで、このヒト化Ratは新規NaV1.8阻害薬のスクリーニング、開発、薬理評価において高い精度を発揮します。
モデルの信頼性を確認するため、Cyagenは神経障害性疼痛条件下での検証を実施しました。以下のデータは、SNLモデルにおいてVX-548がSD-hSCN10A(NaV1.8)Ratの機械的アロディニアを時間依存的に改善することを示しています。
*データはCyagen Biosciencesのパートナーより提供。
FAQ
NaV1.8はなぜ非オピオイド鎮痛薬の重要な標的とされるのですか？
NaV1.8は主に末梢の疼痛感受性ニューロンに発現し、痛み信号の持続的な伝導に関与します。中枢神経系での発現が限定的とされるため、選択的阻害により中枢性副作用やオピオイドに伴う依存リスクを避けながら鎮痛効果を狙える点が重要です。
NaV1.7阻害薬とNaV1.8阻害薬の開発上の違いは何ですか？
NaV1.7阻害薬は脊髄レベルでの阻害不足、作用持続時間、嗅覚障害などの課題が臨床開発で指摘されてきました。NaV1.8は末梢痛覚ニューロンにより選択的に関与し、痛み信号が中枢へ到達する前に抑制する戦略として注目されています。
NaV1.8阻害薬の評価でヒト化Ratが必要になる理由は何ですか？
NaV1.8チャネルには種差があり、ヒトチャネルで高い活性を示す候補化合物が野生型げっ歯類チャネルでは効力低下を示す場合があります。ヒト化RatはヒトSCN10A/NaV1.8を発現するため、ヒト特異的阻害薬のin vivo薬効評価に適した環境を提供します。
SD-hSCN10A(NaV1.8)ヒト化Ratはどのような研究に使えますか？
このモデルはNaV1.8阻害薬のスクリーニング、薬効評価、疼痛誘導モデルでの行動評価、炎症性疼痛や神経障害性疼痛に関連する前臨床研究に活用できます。
ワンストップ・マウスモデル検索プラットフォーム：MouseAtlas
MouseAtlas（マウスアトラス）は、KOマウスからヒト化マウスまで、遺伝子や製品モデル名で検索できるプラットフォームです。生体マウスか精子凍結状態か、リアルタイムの在庫状況、検証データ、詳細な説明を直感的に確認でき、直接注文も可能です。社内の製品管理システムと連携して常に最新情報が更新されており、現在39,000種類以上のモデルマウスを収録しています。研究者の皆様にとって非常に便利なワンストップソリューションです。
サイヤジェン（Cyagen）について
Cyagen Biosciences Inc.（「サイヤジェン（Cyagen）」）は2006年、医薬品開発業務受託機関及び細胞関連製品メーカーとして創業しました。現在、世界に1000名以上の社員が勤務しています。本社をアメリカ・カリフォルニア州シリコンバレーに置き、中国の蘇州と広州を製造拠点にしています。2016年に日本支店（サイヤジェン株式会社）を開設しました。遺伝子改変アニマルモデル作製のリーディングカンパニーとして、リーズナブルな価格帯で、高品質の試薬・ツールを提供しています。Cyagenはマウスモデルの提供だけでなく、眼科、神経科学、腫瘍免疫など様々な分野で契約研究機関（CRO）サービスも提供しています。私たちは遺伝性疾患の研究を支援し、遺伝子治療薬の開発を促進することを目指しています。
参考文献
[1] Vertex Pharmaceuticals. Fourth Quarter and Full Year 2025 Financial Results [Presentation]. Boston, MA: Vertex Pharmaceuticals Incorporated; 2026 Feb 12 [cited 2026 Feb 24]. Available from: https://investors.vrtx.com/static-files/6759ed5a-3de5-4ea9-81b2-ba99abfb333f
[2] Vertex Pharmaceuticals. Vertex announces FDA approval of JOURNAVX™ (suzetrigine), a first-in-class, oral, selective NaV1.8 pain signal inhibitor for the treatment of moderate-to-severe acute pain [Internet]. Boston, MA: Vertex Pharmaceuticals Incorporated; 2025 Jan 23 [cited 2026 Feb 24]. Available from: https://investors.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-fda-approval-journavxtm-suzetrigine-first-class
[3] Eli Lilly and Company. Lilly to expand its pain pipeline with acquisition of SiteOne Therapeutics [Internet]. Indianapolis (IN): Eli Lilly and Company; 2025 May 27 [cited 2026 Feb 24]. Available from: https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-expand-its-pain-pipeline-acquisition-siteone-therapeutics
[4] SUPPORT for Patients and Communities Reauthorization Act of 2025, H.R. 2483, 119th Cong. (2025). [Internet]. Washington (DC): Congress.gov; 2025 Dec 1 [cited 2026 Feb 25]. Available from: https://www.congress.gov/bill/119th-congress/house-bill/2483
[5] The White House. Bills Signed: H.R. 695 and H.R. 2483 [Internet]. Washington (DC): The White House; 2025 Dec 1 [cited 2026 Feb 25]. Available from: https://www.whitehouse.gov/briefings-statements/2025/12/congressional-bills-h-r-695-and-h-r-2483-signed-into-law/
[6] Goodwin G, McMahon SB. The physiological function of different voltage-gated sodium channels in pain. Nat Rev Neurosci. 2021 May;22(5):263-274.
[7] Chen R, Liu Y, Qian L, Yi M, Yin H, Wang S, Xiang B. Sodium channels as a new target for pain treatment. Front Pharmacol. 2025 Mar 26;16:1573254.
[8] Hang Kong AY, Tan HS, Habib AS. VX-548 in the treatment of acute pain. Pain Manag. 2024 Sep;14(9):477-486.
[9] Neumann B, McCarthy S, Gonen S. Structural basis of inhibition of human NaV1.8 by the tarantula venom peptide Protoxin-I. Nat Commun. 2025 Feb 7;16(1):1459.
[10] Jones J, Correll DJ, Lechner SM, Jazic I, Miao X, Shaw D, Simard C, Osteen JD, Hare B, Beaton A, Bertoch T, Buvanendran A, Habib AS, Pizzi LJ, Pollak RA, Weiner SG, Bozic C, Negulescu P, White PF; VX21-548-101 and VX21-548-102 Trial Groups. Selective Inhibition of NaV1.8 with VX-548 for Acute Pain. N Engl J Med. 2023 Aug 3;389(5):393-405.
[11] Osteen JD, Immani S, Tapley TL, Indersmitten T, Hurst NW, Healey T, Aertgeerts K, Negulescu PA, Lechner SM. Pharmacology and Mechanism of Action of Suzetrigine, a Potent and Selective NaV1.8 Pain Signal Inhibitor for the Treatment of Moderate to Severe Pain. Pain Ther. 2025 Apr;14(2):655-674.
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[13] Sadler KE, Mogil JS, Stucky CL. Innovations and advances in modelling and measuring pain in animals. Nat Rev Neurosci. 2022 Feb;23(2):70-85.
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[15] McDevitt DS, Vardigan JD, Zhou X, Rosahl TW, Zhou H, Price EA, Clements MK, Li Y, Varghese N, Krasowska-Zoladek A, Stachel SJ, Breslin MJ, Burgey CS, Kraus RL, Pall PS, Henze DA, Santarelli VP. Humanized NaV1.8 rats overcome cross-species potency shifts in developing novel NaV1.8 inhibitors. Neurobiol Pain. 2025 Mar 6;18:100182.
