高尿酸血症・痛風創薬の種差を越える：ヒト化マウスモデルによるトランスレーショナル研究

高尿酸血症・痛風研究における種差を越える：トランスレーショナル創薬のためのヒト化マウスモデル

高尿酸血症および痛風は、代謝性疾患と炎症性疾患の研究において重要性を増している領域です。世界的な食生活、生活習慣、代謝健康状態の変化に伴い、高尿酸血症の有病率は上昇し続けており、痛風はより多く、かつより若い患者層にも影響を及ぼすようになっています。急性の関節痛にとどまらず、高尿酸血症と痛風は心血管疾患、慢性腎臓病、メタボリックシンドロームとも密接に関連しており、リウマチ領域を超えて臨床的に重要な疾患群となっています^[1]。

図1. 各国・地域における高尿酸血症の診断基準と有病率^[1]

現在の臨床治療には、アロプリノールやフェブキソスタットなどの尿酸降下薬、急性痛風発作に対するコルヒチンなどの抗炎症薬が含まれます。しかし、依然として重要な治療上の限界が残されています。一部の患者では過敏症反応、肝毒性または腎毒性、心血管リスク、不十分な治療反応、長期的な疾患コントロール不良が問題となります。こうした未充足ニーズは、より安全で、より選択性が高く、より有効な次世代の尿酸降下療法および抗炎症療法の開発を後押ししています。

図2. 高尿酸血症の誘因と治療戦略^[1]。

精密創薬では、ヒト疾患の特徴を高い再現性で反映する動物モデルが不可欠です。しかし、尿酸代謝に関して、ヒトとげっ歯類の間には大きな「種差」が存在します。

この開発上の障壁を乗り越えるため、サイヤジェン（Cyagen）は高尿酸血症および痛風研究向けに包括的なコアマウスモデルマトリックスを提供しています。本ポートフォリオは、基盤となる疾患モデル（Uox KOマウス）から、尿酸産生（XDH）、尿酸排泄（URAT1）、痛風性炎症カスケード（NLRP3、IL1B）を対象とした完全ヒト化モデルまでを網羅しています。さらに、サイヤジェンはUox KO/huURAT1およびUox KO/huXDHなど、二重遺伝子編集複合モデルも独自に開発しています。

表1. 高尿酸血症・痛風研究向けサイヤジェンマウスモデルポートフォリオ。

高尿酸血症と痛風：代謝バランス異常から炎症カスケードへ

高尿酸血症は、尿酸産生の過剰、尿酸排泄の低下、またはその両方によって生じます。血清尿酸が過飽和状態に達すると、尿酸一ナトリウム結晶が関節や周囲組織に沈着し、痛風として知られる強い炎症反応を引き起こします^[2]。

この疾患プロセスは、大きく二つの治療方向に分けられます。第一は尿酸降下であり、尿酸産生または腎臓での尿酸処理を標的とします。第二は炎症制御であり、特に尿酸一ナトリウム結晶によって誘導される下流の炎症カスケードを対象とします。サイヤジェンのモデル戦略は、これら疾患関連メカニズムに基づいて設計されています。

疾患モデリングの基盤：Uox KOマウス

なぜ野生型マウスでは、高尿酸血症を自然に発症させることが非常に困難なのでしょうか。その答えは尿酸オキシダーゼ（UOX）にあります。ヒトは約2,000万年前の進化過程で、祖先のUOX遺伝子に生じた変異により同遺伝子が機能しない偽遺伝子となったため、高尿酸に非常になりやすい生物種です^[3-5]。機能的なUOXタンパク質を持たないヒトでは、プリン代謝の最終産物は水溶性の低い尿酸です。一方、マウスは高活性のUOXを有し、尿酸を速やかに酸化・分解して水溶性の高いアラントインとして排泄するため、血清尿酸値は極めて低く保たれます。

図3. 哺乳類尿酸オキシダーゼ遺伝子の系統関係^[3]。

標準的な野生型マウスを用いて尿酸降下薬をスクリーニングすると、機序上の大きなバイアスが生じます。ヒトの「尿酸分解酵素欠損」という生理的ベースラインを正確に再現するために開発されたのがUox KOマウスです。Uox遺伝子をノックアウトすることで、このマウスは尿酸を分解する能力を完全に失い、血清尿酸値が大きく上昇し、高尿酸血症および尿酸腎症の表現型を自発的に形成します^[6-7]。Uox KOマウスは、ヒト尿酸代謝を高い精度で反映する「ゴールドスタンダード」の疾患モデルとして広く認識されており、先端的な尿酸降下療法を評価するうえで不可欠なin vivo環境を提供します^[6-7]。

図4. サイヤジェンUox KOマウスの検証データ

尿酸産生を標的とする：XDH/XORとhuXDHマウス

キサンチンオキシドレダクターゼ（XOR）はモリブド・フラボ酵素であり、還元型のキサンチンデヒドロゲナーゼ（XDH）または酸化型のキサンチンオキシダーゼ（XO）として存在します。XDHは、可逆的なスルフヒドリル酸化または不可逆的なタンパク質分解修飾によってXOへ変換されます。尿酸合成過程において、XDHは重要な律速酵素です。ヒポキサンチンをキサンチンへ酸化し、さらにキサンチンを尿酸へ酸化することで、内因性尿酸合成の中心的な「ボトルネック」として機能します^[8-10]。フェブキソスタットなどの第一選択尿酸降下薬は、XDH/XO活性を強力に阻害し、尿酸産生を源流から低下させます^[8-11]。

図5. XORにより触媒される尿酸合成経路

マウスXDHとヒトXDHには一定の機能的類似性がありますが、塩基・アミノ酸配列やタンパク質の立体構造には種差が存在します。そのため、ヒトXDHを標的として設計された革新的で高選択性の低分子阻害剤や核酸医薬は、野生型マウスでは「適応不良」を起こし、結合親和性や薬効が大きく低下する場合があります。サイヤジェンのhuXDHヒト化マウス（製品番号：C001586）は、完全長ヒトXDH遺伝子（上流・下流UTR領域を含む）およびヒト化XDHタンパク質を特異的に発現し、次世代のヒト標的XDH治療薬のスクリーニングと評価に優れたツールです。Uox KO/huXDH二重モデルでは、「高尿酸血症の病理背景＋ヒト特異的標的」を強力に組み合わせることができます。

図6. huXDHマウスの検証データ

尿酸排泄を促進する：URAT1とhuURAT1マウス

臨床研究では、高尿酸血症患者の90％以上に腎臓での尿酸排泄低下が認められることが示されています^[12]。ヒト体内では、糸球体で濾過された尿酸の約90％が近位尿細管で血中へ再吸収されます。この再吸収過程において、腎尿細管上皮細胞の刷子縁に局在する尿酸トランスポーター1（URAT1、SLC22A12遺伝子によりコード）は最も決定的な役割を担い、腎臓での尿酸再吸収の約90％を処理します^[12-13]。したがって、URAT1を阻害することは、尿酸排泄の「水門」を開くことに相当します。これはレシヌラドやドチヌラドのような尿酸排泄促進薬の中核標的です。

図7. URAT1トランスポーター機構

ヒトURAT1とマウスURAT1は相同性が異なるだけでなく、基質親和性および阻害剤感受性にも大きな差があります。げっ歯類URAT1の尿酸結合親和性はヒトURAT1の14％〜20％にすぎず、URAT1阻害剤に対する反応も極めて弱いことが知られています^[13-15]。野生型マウスでURAT1阻害剤を評価することは、実質的に困難です。ヒト標的URAT1阻害剤（URICs）の薬物動態および薬力学を正確に評価するために、サイヤジェンのhuURAT1ヒト化マウス（製品番号：C001704）が研究開発の道を開きます。さらに、高尿酸表現型を示す動物で尿酸排泄促進効果を検証するには、二重遺伝子編集複合モデル（Uox KO/huURAT1）を用いることで、より臨床移行性の高いデータ取得が期待できます。

図8. huURAT1マウスの検証データ

痛風性炎症をモデル化する：NLRP3インフラマソーム、IL-1β、ヒト化炎症経路モデル

高尿酸血症が痛風発作を引き起こすと、患者は急性かつ強烈な関節炎症の嵐にさらされます。このプロセスの中心機序は次の通りです。関節腔に沈着した尿酸一ナトリウム（MSU）結晶がマクロファージに貪食されると、細胞内NLRP3インフラマソームが誘導・活性化されます。その後Caspase-1が活性化し、不活性型プロIL-1βを成熟型炎症性サイトカインIL-1βへ切断し、細胞外へ放出します^[2]。IL-1βは痛風関節炎における発赤、腫脹、熱感、疼痛を駆動する「主犯」であり、大量の好中球浸潤を動員するカスケード増幅効果を開始します。

図9. 痛風の発症と収束メカニズム^[2]。

現在、NLRP3インフラマソーム経路を標的とする治療、またはIL-1βを直接中和する治療（例：カナキヌマブ）は、難治性痛風の治療および痛風発作予防における有望なフロンティアと考えられています^[2]。高分子バイオ医薬品や高特異性低分子は、厳密な種差に基づく交差認識の制限を受けるため、サイヤジェンのhuNLRP3（製品番号：C001616）およびhuIL1Bヒト化マウス（製品番号：C001791）は、これらの抗炎症薬候補をスクリーニングするための、標的に完全に適合した環境を提供します。これらのモデルでMSU関節炎を誘導することにより、ヒトNLRP3またはIL-1βを標的とする革新的薬剤の抗炎症効果を、in vivoで極めて精密に評価できます。

図10. huNLRP3マウスの検証データ

結論：高尿酸血症・痛風創薬に向けた、よりトランスレーショナルなモデル戦略

高尿酸血症および痛風の創薬では、ヒト尿酸代謝とヒト特異的薬物標的の両方を反映するモデルが必要です。ヒトに近い尿酸分解酵素欠損の代謝背景を確立するUoxノックアウトマウスから、標的特異的薬理評価を支援するhuXDHおよびhuURAT1モデル、炎症経路評価を可能にするhuNLRP3/huIL1Bモデルまで、サイヤジェンのモデルポートフォリオは前臨床研究の複数段階を支援するよう設計されています。

低分子阻害剤、核酸医薬、尿酸排泄促進薬、抗炎症性バイオ医薬品を開発する研究者にとって、適切な動物モデルの選択は、前臨床データの解釈性とトランスレーショナル価値に直接影響します。

サイヤジェンは、高尿酸血症および痛風研究向けの遺伝子改変・ヒト化マウスモデルを提供し、標的検証、薬力学評価、カスタム前臨床試験設計を支援します。

モデルの提供状況、表現型データ、高尿酸血症・痛風創薬に向けたカスタマイズ研究ソリューションについて、ぜひサイヤジェンまでお問い合わせください。

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