世界炎症性腸疾患デー｜IBDに挑む：疾患モデルと治療のブレークスルー

本年5月19日は第16回「世界炎症性腸疾患（IBD）デー」です。この機会に、世界中の数百万人に影響を及ぼす慢性再発性消化管炎症性疾患に改めて注目しましょう。IBD（炎症性腸疾患）は主に潰瘍性大腸炎（UC）およびクローン病（CD）を指し、患者の生活の質に深刻な影響を与えます。

日本においても、IBDの流行は顕著に進行しており、2020年以降は疫学的に「Stage 3（普及期）」に分類されており、今後も患者数のさらなる増加が懸念されています。この健康への課題に対し、研究者たちはIBDの複雑な発症メカニズムの解明に取り組み、革新的な臨床前動物モデルを開発することで、新たな治療法の研究・開発を推進し、患者の予後改善を目指しています。

図1. 1950年～2024年における世界のIBD疫学的推移の概略図［2］

IBDマウスモデル：疾患メカニズム研究と治療効果評価の鍵となるツール

マウスモデルは操作が比較的容易であり、遺伝的背景が明確でヒトの生理に高い類似性を有することから、IBD（炎症性腸疾患）研究における重要なツールとなっています。IBDは、遺伝、免疫、および環境要因が複雑に相互作用する疾患であり、これに対応するため、IBDマウスモデルの構築は主に以下の3つの戦略に基づいています：腸上皮バリアの破壊、異常な免疫応答の誘導、および腸内微生物叢の変動の再現［3］。

代表的なIBDマウスモデルには、化学誘導モデル、遺伝子改変モデル、免疫細胞移植モデルなどがあります。

化学誘導モデル：迅速かつ効率的な研究ツール

化学誘導モデルでは、マウスにデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）やトリニトロベンゼンスルホン酸（TNBS）などの特定化学物質を投与し、腸粘膜バリアを直接損傷させ、急性または慢性の腸炎を誘発します。このモデルは、ヒトIBDにおける一部の重要な病態生理学的特徴を再現できるため、発症メカニズムの解析や候補薬の評価に適しています。

このモデルは操作が容易で、誘導期間が短く、費用対効果にも優れているため、IBD初期研究に広く使用されています。以下の表では、3種類の代表的な化学誘導IBDモデルについて、それぞれの病態メカニズム、主要な特徴、および適応領域を概説しています［4–6］。

Cyagenは、豊富な技術的蓄積と実績に基づき、安定性・再現性・高度な標準化を兼ね備えた化学誘導性IBDモデルの構築および表現型解析サービスを、研究者の皆様に提供しています。

▼ サイヤジェンの化学誘導性IBDモデルのリソースとサービス：
代表例として、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘導性大腸炎モデルをご紹介します。

図２. CyagenによるDSS誘導性IBDマウスモデルの研究事例

ヒト免疫系導入（HIS）マウスによるIBDモデル

化学誘導モデルはIBD研究において重要なツールである一方で、疾患の異質性や慢性経過、ヒト免疫系の複雑な応答の再現には限界があります［7-8］。
IBDにおける免疫系の役割をより深く解析し、免疫治療法の評価を行うために、ヒト免疫系を有するHIS（Human Immune System）マウスによるヒト化IBDモデルが近年重要な研究領域となっています［8-11］。

Cyagenは、huHSC–NKG–ProF完全ヒト化免疫細胞再構築マウス（製品コード：C001543）を基盤とし、DSS誘導によりヒト免疫環境により近いIBDモデルの構築に成功しています。

図3. DSS誘導およびhuHSC–NKG–ProFマウスを用いて構築したヒト化IBDモデル

遺伝子改変モデル：IBDの遺伝的背景を探るためのツール

遺伝子改変マウスモデルは、IBDに関連する遺伝子を標的とすることで、疾患の発症メカニズムや特定のシグナル経路の解明に重要な研究ツールとなっています^［4–6］。

● インターロイキン10（IL-10）欠損マウスモデル：
このモデルでは、免疫抑制サイトカインであるIL-10の欠失により腸管の常在細菌に対して異常な免疫応答が起こり、慢性腸炎が進行します。病態はヒトのクローン病（CD）に類似しており、特に高頻度で嫌気性菌の異常増殖が見られます。IL-10欠損モデルは微生物環境および遺伝的背景の影響を受けやすいため、IL-23/Th1経路、JAK-STATシグナル、腸内細菌群との相互作用による自然発症炎症の研究に広く用いられています。

● NOD2（核内ドメインを持つヌクレオチド結合オリゴマー化構造体2）欠損マウスモデル：
NOD2遺伝子変異はヒトCD（クローン病）の重要なリスク因子とされており、このモデルは自然発症性腸炎は示しにくいものの、炎症刺激に対する感受性が高いことから、CDの遺伝背景や腸管バリア機能、粘膜免疫応答との関連研究に有用です。ただし、CD発症との直接的な因果関係には議論が残っています。

● その他の遺伝子改変モデル：

• TCR欠損マウス（腸内細菌と免疫応答の相互作用研究用）
• MDR1a欠損マウス（腸管バリア研究・慢性炎症モデル）
• Gai2欠損マウス（潰瘍性大腸炎におけるT細胞応答研究用）など、
  それぞれIBDの異なる病態研究に活用されています。

免疫細胞移植モデル：免疫誘導性炎症を精密に研究するための手法

免疫細胞移植モデルは、特定の免疫細胞を免疫不全マウスに移植することで、特定免疫細胞に依存した炎症を誘導する実験系です。代表的なモデルとして、CD4⁺CD45RB^high T細胞移植モデルがあり、これは健常マウス由来の幼若なCD4⁺CD45RB^high T細胞を免疫不全マウス（例：Rag1 KOまたはRag2 KO）に移植します。

受け手側のマウスはT/B細胞を欠損しており、移植された幼若T細胞が制御されずに増殖・分化することで、T細胞依存的な慢性腸炎や結腸炎・小腸炎を引き起こし、人のIBDに類似した病態を再現します。

◆ 利点：
IBDの初期免疫異常の解析、特定T細胞サブセット（Tregを含む）の病態生理作用やT細胞標的治療法の評価に有用です。

◆ 限界：
免疫細胞の提供元が必要であり、完全なヒト免疫系を再現することは困難です。また、マウスとヒトの腸内細菌叢の違いや細胞分離の手間・コストなども課題です。

◆ 応用：
T細胞による慢性腸炎のメカニズム解析、Treg細胞の免疫制御機能や治療標的候補の研究に適しています。

IBD治療の標的：メカニズムから臨床的精密介入へ

IBD治療の中心は、炎症を制御し、持続的な寛解状態を達成することにあります。近年では、生物学的製剤および低分子薬剤の開発が加速し、治療の選択肢が広がっています。これらの薬剤は、疾患の病態に関わるシグナル経路や細胞因子を標的とし、以下のような作用メカニズムを示します：

腫瘍壊死因子-α（TNF-α）：
炎症性サイトカインの代表であり、IBDの炎症発症に関与します。抗TNF抗体薬は、TNF-αがTNF受容体αに結合するのを阻害することで、炎症性シグナル伝達を抑制し、粘膜修復を促進します。

インテグリン（Integrins）：
炎症細胞の粘膜組織への遊走を仲介する接着分子です。特にα4β7インテグリンは、腸管ホーミングT細胞の腸粘膜への移行に重要です。インテグリン阻害薬はこの経路を遮断し、炎症細胞の浸潤を抑制することによって炎症を軽減します。

インターロイキン12/23（IL-12/IL-23）：
Th1およびTh17細胞を活性化し、IBD病態の維持に重要な役割を果たします。IL-12およびIL-23のp40サブユニットを標的とした抗体薬は、これらのサイトカイン経路を遮断し、免疫反応を抑制します。

ヤヌスキナーゼ（JAK）：
サイトカインシグナルの細胞内伝達に関与する重要な酵素群です。JAK阻害剤は、JAK-STAT経路の活性化を阻害し、複数の炎症性サイトカインの伝達を同時に遮断することで、広範な抗炎症効果を示します。

腫瘍壊死因子様リガンド1A（TL1A）：
DR3受容体に結合し、炎症や線維化を促進する新規刺激因子です。TL1A-DR3経路は、難治性IBD患者の病態進行に関連している可能性があり、治療標的として注目されています。

図4. IBDにおける代表的な治療標的および臨床応用薬剤の概略図［14］

多様なIBD動物モデルは、疾患メカニズムの解明および新規治療法の評価において、極めて重要な研究ツールです。TNF-α、インテグリン、IL-12/IL-23、TL1Aなど、主要な治療標的に関する分子機構の理解が進むことで、より精密かつ高効率な治療戦略の開発が可能となります。

Cyagenは、IBDの重要な治療標的に着目し、多数のヒト化マウスモデルを開発しています。これにより、発症機構の研究と革新的な創薬を加速することを目指しています。

ご興味のある方はぜひお問い合わせください。各種モデルの詳細および共同研究のご提案についてご案内いたします。

参考文献

1. Kaplan GG. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015 Dec;12(12):720-7.
2. Kaplan GG et al.; GIVES-21 Research Group. Nature. 2025 Apr 30.
3. Gonzalez-Acera M et al.; TRR241 IBDome Consortium; Hegazy AN et al. Gut. 2025 Apr 29:gutjnl-2024-333729.
4. Baydi Z et al. ScientificWorldJournal. 2021 Dec 13;2021:7479540.
5. Lee CH et al. Intest Res. 2023 Jul;21(3):295-305.
6. Katsandegwaza B et al. Int J Mol Sci. 2022 Aug 19;23(16):9344.
7. Ciorba MA et al. Inflamm Bowel Dis. 2024 May 23;30(Suppl 2):S5-S18.
8. Weß V et al. Int J Mol Sci. 2023 Aug 2;24(15):12348.
9. Negi S et al. Cells. 2021 Jul 21;10(8):1847.
10. Coupe B et al. Journal of Crohn's and Colitis, Volume 19, Issue Supplement_1, January 2025, Page i606. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjae190.0376
11. Verhaeghe C et al. Int J Mol Sci. 2023 Mar 29;24(7):6419.
12. Neurath MF. Nat Rev Immunol. 2024 Aug;24(8):559-576.
13. Cai Z et al. Front Med (Lausanne). 2021 Dec 20;8:765474.
14. Bretto E et al. Biomedicines. 2023 Aug 11;11(8):2249.