遺伝子工学マウスの応用例を精選

NLRP3関連の炎症疾患の研究におけるノックアウトマウスの活用

近年の研究によりNLRP3の炎性体の過剰な活性化は、様々な病気の発生をもたらすことが判明しているが、NLRP3のメカニズムはまだ明らかではない。中国の人民解放軍軍医学大学の陳永文(チン・ヨンムン)教授と呉玉章(オ・オクチャン)氏が率いる研究チームは最近VSIG4が「マクロファージ細胞」のNLRP3やil-1βの発現を抑制し、NLRP3に関連する炎症疾患の治療の標的にすることが期待されていることを明らかにした。

骨関節炎の研究におけるHPIP cKOマウスの活用

中国人民解放軍総病院の王岩教授と軍事医学院北京生物工学研究所の葉棋教授らが指導する研究チームは骨関節炎の分子メカニズムを深く分析した。彼らはHPIP(ヒドロキシフェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン)が骨関節炎の発展に重要な役割を果たしていることを判明した。この成果は1月中旬に「ネイチャーコモンズ」誌に発表された。「HPIPは、Wnt経路の活性化」と書き起こし、プログラムの遺伝的調整によって軟骨変性を調節することがわかった。「HPIPは骨関節炎の治療に新しい方法可能性があることを示している」と著者は書いている。

慢性膵炎の動物モデルとしてのT7D23Aノックアウトマウス

膵炎は膵臓が変形する膵臓炎、再発性急性膵炎、慢性膵炎などがある。急性膵炎は何らかの原因でアミラーゼなどの膵臓の酵素が活性化して膵臓の組織にダメージを与える病気である。このような疾患は腹痛、吐き気、嘔吐、発熱などの症状を起こすことが多いが、特異的な治療法はない。

今までの研究では、エンコードタンパク質または抑制剤の遺伝子が突然変異を起こすと、急性膵炎の発生を促し、慢性膵炎に発展することが明らかになった。例えば、PRSS1(ヤン・イオン膵臓プロテアーゼ)、CTRC(タヌキプロテアーゼC)、SPINK1(カゾールプロテアーゼ抑制剤1)などの何らかの原因が自発的に活性化または干渉保護メカニズムを活性化させることによって、膵臓プロテアーゼの有害な変形を促進することができる。

ボストン大学医学院のアンドロメジーズとMiklos sahin-toth委託セルテックバイオは、変形したT7D23A遺伝子を持ち。これは膵臓炎の研究と治療に優れたモデルを提供することが体系的に明らかになった。この成果は最近「Nature Communications」に発表された。

腫瘍関連研究におけるノックアウトマウスの活用

ウイルスやガンとの長い戦いで気力を失ったT細胞は徐々に機能を失い、この状態をT細胞枯渇という。今の免疫治療では免疫検査ポイントのブロックは腫瘍浸潤CD8⁺Tリンパ球の増殖を促進する。しかし、この現象の背景にあるメカニズムは十分に判明されていない。スイス・ローサン大学のWerner Held氏らの研究チームは腫瘍内Tcf1⁺PD−1⁺CD8⁺T細胞の特徴を明らかにした。これらの細胞は免疫治療(治療用ワクチン接種、チェックポイント遮断免疫療法)において腫瘍の制御に極めて重要な役割を果たしている。

結腸炎の研究におけるRev-erbαノックアウトマウスの活用

Rev-erbα遺伝子のノックアウトはマウスの昼夜リズムの破壊をもたらす。また、昼夜間のリズムが細胞の代謝と関連し、代謝遺伝子の発現を調節する。そのため、REV-ERBαは細胞分化、脂質代謝、ミトコンドリア生物合成や炎症をはじめ、ガン、血液脂質異常や炎症性疾患などの潜在的な生物学的プロセスを制御する。

曁南大学薬学部の呉宝剣教授のチームは体内時計コントロール結腸炎のメカニズムについて研究した。Rev-erbαがNF-κB/ Nlp3軸に対する調整作用によって体内時計と結腸炎を関連付けることがわかった。このような成果は最近「ネイチャーコモンズ」誌に発表された。

アルツハイマー病研究におけるRPS23RG1ノックアウトマウスの活用

アルツハイマー病(AD)は老人の生命を脅かすキラーである。ベータアミチンとtauタンパク質はADと密接に関係しているが、標的にした薬物効果はそれほど良くない。そのため、新しい薬物標的を見出すためにADの発病メカニズムを研究する必要がある。

アモイ大学神経科学研究所の張雲武(チャン・ウンム)教授と許華熙(ホ・ファヒ)教授チームは国際精神科学分野で世界トップの研究雑誌「Biological Psychiatry」に最新の研究成果を発表した。この研究はRPS23RG1タンパク質がシナプスの構造と機能を調整し、その異常がADを発展させる新しいメカニズムを明らかにした。

精神疾患研究におけるHcrt-IRES-Creノックアウトマウスの活用

米国スタンフォード大学の研究者は脳内の嫌悪刺激に関する神経回路を巧みな方法で特定した。マウスで行われた研究は不安障害、不眠症、うつなどの人類の多様な精神疾患の解決に重要な意味がある。 

慢性膵炎の研究におけるCPA1点突然変異マウスの活用

慢性膵炎(chronic pancreatitis)は各種の疾患が膵臓組織と機能の非可逆的な変化を引き起こす慢性炎症性疾患である。この発作は通常、消化プロテアーゼまたは抑制剤にかかる遺伝的要因によって決定される。PRSS1、SPINK1、CTRCなどの遺伝子の突然変異により、膵臓プロテアーゼと膵臓炎のリスクが変化する。

米ボストン大学の研究者はマウスの遺伝子を新たに系統化し、マウスのCpa1遺伝子にヒトのCpa1突然変異p.N256Kをノックインした。これらのマウスの研究により、CPA1の突然変異により酵素が誤って折り返され、ERのストレスメカニズムによって慢性膵炎が発生することが確認された。この重要な成果はサイケード分野のトップ雑誌「Gut」に発表された。

心臓機能研究におけるTREK-1ノックアウトマウスの活用

2ポアKチャネル(K2P)は様々な興奮や非興奮の細胞に広く分布し、細胞静止膜電位、動作電位、膜抵抗入力、神経伝達質の放出に重要な役割を果たしている。

TREKチャネルは心房組織や心室組織に存在し、心臓機能として広く機能していることから注目されている。最近の研究ではK2Pチャネルがショウジョウバエの成長を促進する重要な調整剤であることが明らかになった。しかし、TREK通路が哺乳動物の心室の収縮や拡張機能にどのような影響を及ぼしているのかは不明である。

米デューク大学医学部の最新研究によると、心臓繊維細胞になっているtrek-1は圧力過負荷による心臓機能異常に重要な役割を果たしている。この成果は8月に発表された雑誌「The Journal of Clinical Investigation」では、将来的には心臓機能異常治療に応用できると期待されている。