NR4A1：代謝・免疫から抗血栓研究までをつなぐ多機能標的

NR4A1とは：多領域をつなぐ即時早期反応遺伝子

孤児核内受容体NR4A1は、NUR77またはTR3とも呼ばれ、さまざまなストレス刺激に応答して遺伝子発現を調節する即時早期反応遺伝子です。代謝、心血管、免疫、がん、炎症、神経系など幅広い領域に関与しており、複数の疾患機構を横断的に理解するための重要な分子として注目されています。

本稿では、Nr4a1欠損マウスを用いた代謝・炎症・神経炎症研究から、2025年に報告された血小板活性化および血栓形成に関する新たな知見までを整理し、NR4A1研究におけるモデルマウスの活用ポイントを紹介します。

代謝・心血管・炎症での保護的役割

代謝調節：血糖恒常性の維持

NR4A1は、グルコースの取り込みと代謝を介して正常なインスリン分泌を支える重要な因子と考えられています。長期高脂肪食を負荷した条件では、Nr4a1 KOマウスが野生型マウスより高い空腹時血糖を示しました。さらに、グルコース負荷試験（GTT）ではグルコースクリアランスの低下が確認され、NR4A1の欠失がインスリン分泌不足または機能低下につながる可能性が示唆されています。

心血管保護：動脈硬化と心筋損傷への関与

心血管系において、NR4A1は保護的な役割を担います。抗動脈硬化作用として、平滑筋細胞と内皮細胞の増殖を抑制し、巨噬細胞由来の泡沫細胞形成を減少させることで、プラーク進展を抑える可能性があります。

また、心筋虚血や不良リモデリング刺激を受けた際にはNR4A1発現が上昇し、心筋保護に関与します。マウスモデルでは、NR4A1欠失によって梗塞後の瘢痕形成が悪化し、心機能が顕著に低下することが示されています。

炎症制御：腸管バリア維持への寄与

潰瘍性大腸炎（UC）では、腸管バリア破綻と免疫調節異常が密接に関連します。炎症性腸疾患患者の結腸組織ではNR4A1発現が低下しており、動物モデルではNR4A1欠乏によりDSS誘導大腸炎への感受性が高まることが報告されています。これらの結果は、NR4A1がタイトジャンクション維持と炎症性サイトカイン抑制に関与する可能性を示します。

腫瘍免疫・がん代謝・神経炎症におけるNR4A1

腫瘍免疫：T細胞疲弊の制御

NR4A1は、T細胞疲弊を駆動する主要因子の一つとしても知られています。CD8陽性腫瘍浸潤リンパ球（TIL）において、NR4A1とNR4A2の欠失は疲弊の特徴を減少させ、TCF1陽性の「疲弊前駆細胞（Pre-Tex）」の比率を増加させました。これにより、腫瘍を排除する免疫応答が高まる可能性があります。

がん代謝：脂肪酸取り込みを標的とする新しい視点

NR4A1の発現と代謝機能を調節することは、がん治療の新たな研究方向となっています。CsnBは最初に見つかったNR4A1アゴニストであり、NR4A1依存的にCD36とFABP4の発現を低下させ、脂肪酸取り込みを抑えることで、乳がん細胞の増殖を抑制できることが報告されています。

神経保護：小膠細胞活性化の調節

NR4A1は、小膠細胞活性化を調節する「レオスタット」として位置づけられています。NR4A1欠失は小膠細胞の自発的な過剰活性化を引き起こし、サイトカインや一酸化窒素産生を増加させ、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の病態を悪化させます。一方、NR4A1の活性化は病程を改善する可能性があり、多発性硬化症など中枢神経系炎症に対する潜在的標的として検討されています。

血小板活性化と血栓形成における新たな知見

2025年、上海交通大学医学院の研究チームはCirculation Researchにおいて、NR4A1が血液系で担う新たな機能を報告しました。NR4A1は血小板活性化と血栓形成の重要な調節因子として機能することが示されています。

研究者らは、血小板特異的Nr4a1欠損マウス（サイヤジェン構築、製品番号：S-CKO-02913）を用いて、以下の結果を確認しました。

• NR4A1欠失により、FeCl₃誘導頸動脈閉塞性血栓形成が加速した。
• コラーゲン／エピネフリン誘導肺血栓塞栓が増強した。
• 急性心筋梗塞モデルで、微小血管閉塞と梗死面積の拡大が悪化した。

機構解析では、NR4A1がCAP1/AC/PKAシグナル経路を介して血小板の過剰活性化を制限することが示されました。さらに、NR4A1特異的アゴニストは、高コレステロール血症患者の血小板高反応性を有効に抑制できる可能性が報告されています。これらの知見は、NR4A1が基礎研究上の重要遺伝子であるだけでなく、高コレステロール血症を背景とする心血管疾患に対する抗血栓治療標的となり得ることを示唆します。

図1. NR4A1調節機構図（Circulation Researchより）。

NR4A1研究に活用できるモデルマウス

同様の機構研究を進めるうえで、全身性ノックアウトモデルと条件付き遺伝子ノックアウトマウスは、細胞種特異的なNR4A1機能を解析するための重要なツールです。サイヤジェン（Cyagen）は、Nr4a1全身性ノックアウトおよびfloxモデルを提供し、代謝、免疫、神経炎症、心血管・血栓研究を支援します。

関連現物モデル

記事中で言及された小鼠貨号：S-KO-02468、S-CKO-02913

著者：Melissa Wu

参考文献

掲載文献（抜粋）

1. Zhu F, Ma J, Li W, Liu Q, Qin X, Qian Y, Wang C, Zhang Y, Li Y, Jiang D, Wang S, Xia P. The orphan receptor Nur77 binds cytoplasmic LPS to activate the non-canonical NLRP3 inflammasome. Immunity. 2023 Apr 11;56(4):753-767.e8.
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参考文献

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MouseAtlasとサイヤジェン（Cyagen）について

Cyagen Biosciences Inc.（「サイヤジェン（Cyagen）」）は2006年、医薬品開発業務受託機関及び細胞関連製品メーカーとして創業しました。現在、世界に1000名以上の社員が勤務しています。本社をアメリカ・カリフォルニア州シリコンバレーに置き、中国の蘇州と広州を製造拠点にしています。2016年に日本支店（サイヤジェン株式会社）を開設しました。遺伝子改変アニマルモデル作製のリーディングカンパニーとして、リーズナブルな価格帯で、高品質の試薬・ツールを提供しています。Cyagenはマウスモデルの提供だけでなく、眼科、神経科学、腫瘍免疫など様々な分野で契約研究機関（CRO）サービスも提供しています。私たちは遺伝性疾患の研究を支援し、遺伝子治療薬の開発を促進することを目指しています。

FAQ：NR4A1とモデルマウス研究

NR4A1はどのような遺伝子ですか？

NR4A1はNUR77またはTR3とも呼ばれる孤児核内受容体で、さまざまなストレス刺激に応答して遺伝子発現を調節する即時早期反応遺伝子です。代謝、心血管、免疫、炎症、がん、神経系など複数の生物学的過程に関与します。

Nr4a1 KOマウスではどのような代謝表現型が報告されていますか？

長期高脂肪食条件下では、Nr4a1 KOマウスで空腹時血糖の上昇やGTTにおけるグルコースクリアランスの低下が報告されています。これはNR4A1が膵β細胞の機能やインスリン分泌に関与する可能性を示します。

NR4A1は血小板活性化と血栓形成にどのように関与しますか？

血小板特異的Nr4a1欠損マウスを用いた研究では、NR4A1欠失によりFeCl3誘導頸動脈閉塞性血栓形成、肺血栓塞栓、急性心筋梗塞モデルでの微小血管閉塞や梗死領域の拡大が促進されました。機構としてCAP1/AC/PKAシグナルを介した血小板過剰活性化の抑制が示されています。

NR4A1は腫瘍免疫研究でも重要ですか？

はい。CD8陽性腫瘍浸潤リンパ球では、NR4A1とNR4A2の欠失によりT細胞疲弊の特徴が軽減し、TCF1陽性の疲弊前駆細胞が増加することが報告されています。腫瘍微小環境におけるT細胞機能を理解するうえで重要な分子です。

Nr4a1-floxマウスはどのような研究に適していますか？

Nr4a1-floxマウスは、特定の細胞や組織でNr4a1を欠失させる条件付き遺伝子ノックアウト研究に使用できます。血小板、免疫細胞、神経系細胞など、疾患機構に関与する細胞種ごとのNR4A1機能解析に適しています。