新興のマダニ媒介ウイルスの病原性を解明することは、世界の公衆衛生にとって喫緊の重要課題です。これまでの研究で、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス（CCHFV）や重症熱性血小板減少症候群ウイルス（SFTSV）などのマダニ媒介正内ロウイルスは高い病原性と致死性を示し、重症例の致死率は30～40%に達する一方、承認済みのワクチンや特異的な抗ウイルス薬はありません。

近年、監視体制の整備に伴い、新たな正内ロウイルスが相次いで発見されています。湿地ウイルス（WELV）は、軍事医学研究院の劉玮研究員、黎浩研究員らのチームが2019年に中国東北部で初めて分離・同定し、命名した新しいマダニ媒介正内ロウイルスです。臨床研究と動物モデル研究から、WELVは肝障害を引き起こし、致死性感染に至る可能性が示されています。しかし、その分子機序は明らかになっていません。

このたび同チームは、湿地ウイルスがGSDME依存性の細胞パイロトーシスを活性化して肝細胞の脂質代謝を再構築し、最終的に致死性の肝脂肪変性を引き起こす一連の分子機序を明らかにしました。本研究は、重症マダニ媒介ウイルス感染や急性ウイルス性肝障害に対する標的介入の基礎となる知見と、新たな治療標的候補を提示するものです。研究成果は2026年7月に『Cell』で発表されました。

Cellに掲載された論文のタイトルと著者情報
出典：『Cell』掲載論文。論文ページ

1. 研究材料

本研究では、サイヤジェンが提供したGSDMEノックアウトマウスを用いました。品系名はC57BL/6JCya-Gsdmeem1/Cyaです。超高速液体クロマトグラフィーにより、WELV感染後のマウス肝臓における脂質代謝産物の変化を解析し、トランスクリプトームシーケンスにより肝組織の遺伝子発現変化を評価しました。血清ALT、AST、トリアシルグリセロール（TAG）、遊離脂肪酸（FFA）を測定し、Gsdme欠損が肝脂質代謝に及ぼす影響を調べました。また、H&E染色とOil Red O染色により、肝臓の病理変化と脂肪滴の蓄積を評価しました。細胞実験ではGSDMEノックアウトHuh7細胞を用いて検証しました。

モデル名系統名製品番号
Gsdme-KO Mouse（Gsdmeノックアウトマウス）C57BL/6JCya-Gsdmeem1/CyaS-KO-10644

2. 研究方法

研究では複数の解析技術を組み合わせました。RNAシーケンス（RNA-seq）により、WELV感染後のHUVEC、Huh7細胞およびマウス肝組織を解析し、UHPLC-TQMSにより脂質組成を評価しました。BioGRIDデータベースでGSDMEの相互作用候補を探索し、RosettaDockによる分子ドッキングシミュレーションを実施しました。小RNA干渉などを用いてノックアウトおよびノックダウン細胞株を作製し、レンチウイルス導入により安定ノックダウン肝オルガノイドを構築しました。さらに、脂質ナノ粒子（LNP）でsiRNAを送達し、in vivoで肝臓のCASP3をノックダウンしました。RT-qPCR、Western blot、co-IP、IF、ELISAなどを用いて、転写・タンパク質発現の変化およびタンパク質間相互作用を解析しました。

3. 研究の流れ

  1. 臨床患者における肝機能の特徴を解析
  2. WELV感染マウスモデルと細胞系を用いて、WELVが誘導する細胞死の種類を特定
  3. in vitroでWELVによるGSDME活性化の上流シグナル経路を解析
  4. GSDMEノックアウトマウスおよびLNP-CASP3ノックダウンマウスモデルを構築
  5. 免疫共沈降などの分子生物学的手法を用いて、GSDMEとFASNの相互作用が脂質代謝の再構築を促す機序を解析

4. 研究結果

臨床症例の特徴から、研究チームは致死性WELV感染の主要な病理像を明らかにしました。患者の多くで肝機能指標の異常、トリアシルグリセロールの著しい蓄積、全身性の過剰な炎症反応が認められ、肝脂質代謝の異常が重症化と致死転帰を促す重要な要因であることが示されました。多様なin vivo・in vitro感染モデルにより、WELV感染を制御する二つの病原性ネットワークが構築され、長らく未解明だった機序の一端が明らかになりました。

細胞死の制御機序では、WELVがミトコンドリア依存性の内因性経路とFasを介する外因性アポトーシス経路を協調的に活性化し、肝細胞でGSDME依存性パイロトーシスを誘導することが示されました。ウイルスRNAはRIG-I/CASP3シグナル軸を活性化してGSDMEタンパク質の切断と活性化を促し、肝細胞のパイロトーシスと大量の炎症性因子の放出を引き起こし、全身性炎症反応につながります。一方、ウイルスのヌクレオタンパク質はCASP3依存的に切断され、パイロトーシス経路の過剰な活性化を抑える負のフィードバック機構も明らかになりました。これにより、ウイルス複製と宿主免疫応答の動的な均衡が形成されます。

代謝異常の機序については、パイロトーシスと脂質代謝の破綻が分子レベルで直接結び付くことが初めて示されました。GSDMEタンパク質のN末端ドメインは脂肪酸合成酵素（FASN）に直接結合し、K48部位のユビキチン化を阻害することでFASNの分解を抑制します。その結果、肝臓の脂質合成が異常に活性化し、致死性の肝脂肪変性と重度の肝障害に至ります。サイヤジェンが提供したGSDMEノックアウトマウスを用いた実験では、Gsdmeの欠損によりWELV感染に伴うパイロトーシスと脂質代謝異常が抑えられ、致死性感染からマウスを保護できることが確認されました。これにより、GSDMEが感染の重症化を制御する中核分子であることが裏付けられました。

さらに、臨床で承認されているカスパーゼ阻害剤およびFASN阻害剤を用いて介入したところ、いずれもWELV感染マウスの肝病変を大きく改善し、生存率を向上させました。これらの結果はGSDMEの上流・下流経路を標的とする介入の有効性を示し、重症マダニ媒介ウイルス感染や急性ウイルス性肝障害に対する治療戦略の可能性を示しています。

5. 研究の結論

湿地ウイルス感染からGSDME依存性パイロトーシスと肝脂質蓄積に至る病態機序の模式図
図1. 正内ロウイルスの病原性を促進する「パイロトーシス―代謝軸」[1]。

本研究は正内ロウイルスの病原性に関する理解を更新し、「パイロトーシス―代謝軸」という新たな病原性モデルを提示しました。炎症反応や細胞死の単一経路に限られていた従来の解析を超え、GSDMEが宿主のプログラム細胞死と脂質代謝異常を結び付ける中核因子であることを示しています。新興マダニ媒介正内ロウイルスによる重症肝障害の分子機序を明らかにした本成果は、急性ウイルス性肝障害に対する標的介入の研究開発に、検証可能で発展性のある理論的枠組みを提供します。

本研究で用いられたモデルはGsdme-KO Mouse（製品番号：S-KO-10644）です。関連するノックアウトマウスモデルもご覧いただけます。

参考文献

  1. Wang C, Zheng X, Zhang Y, Shang X, Qu Q, Li C, Zhang X, Jin N, Liu W, Li H. Gasdermin E couples viral pyroptosis to lethal hepatic lipid accumulation. Cell. 2026 Oct 1;189(20):6387-6405.e9. doi: 10.1016/j.cell.2026.07.011.

関連モデル

焦亡研究向けGsdme-KO

GSDME依存性細胞死やウイルス性肝障害の研究に活用できるモデルです。

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