糖鎖免疫チェックポイントを阻害する新型抗体 - 凝集素キメラ（AbLecs）の登場

免疫チェックポイント阻害療法は米国のがん患者の約半数に適用されていますが、有効なのは約 20% に留まっており、多くの患者が治療反応を示さないという重大な課題が残っています。がん細胞が免疫系を回避する主要なメカニズムの一つに、細胞表面の糖鎖構造の変化（異常糖鎖化）があり、これが免疫抑制性のレクチン受容体（例：Siglec）と相互作用することで、免疫細胞の機能を抑制しています。しかし、この「糖鎖免疫チェックポイント」を標的とした承認されたがん免疫療法はまだ存在しません。

本研究では、抗体 - 凝集素キメラ（AbLecs）という新たな分子クラスを開発し、がん細胞上の免疫抑制性糖鎖を標的とする戦略を確立しました。AbLecs は、がん細胞上の抗原（例：ERBB2ヒト化マウスモデル）に結合する抗体 Fab ドメインと、免疫抑制性糖鎖に結合してそれをブロックする凝集素ドメインを組み合わせた分子です。in vitro 実験では、AbLecs が従来のモノクローナル抗体や、抗 HER2 抗体と Siglec 阻害抗体の併用療法よりも、マクロファージによるがん細胞の貪食を強力に誘導することが示されました。

さらに、ヒト化マウス を用いた in vivo 実験において、HER2 ターゲットの AbLecs は、FDA 承認薬であるトラスツズマブ（トラストズマブ）と比較して、転移性がんモデルにおける腫瘍負荷をより顕著に減少させました。これは、既存治療に反応しない患者層においても、AbLecs が有効である可能性を示唆しています。

AbLecs の設計はモジュール式であり、異なるがん抗原やレクチン受容体に合わせてカスタマイズ可能です。研究チームは、HER2、CD20ヒト化マウスモデル、EGFRヒト化マウスモデル などの広範ながんで過剰発現する抗原を標的とする AbLecs を作成し、また PD-1/PD-L1 などの古典的免疫チェックポイント分子を同時に阻害するデュアルチェックポイントブロッカーも設計しました。

• 抗体 Fab ドメインによるがん細胞への高親和性ターゲティング
• 凝集素ドメインによる免疫抑制性糖鎖の選択的遮断
• Fc ドメインを介した免疫細胞（マクロファージ等）の活性化

近年の研究で、抗 CTLA-4、抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CD47 抗体などの承認済みまたは臨床段階のチェックポイント阻害剤に対する耐性には、糖鎖免疫チェックポイントが関与している証拠が増えています。AbLecs はこの耐性メカニズムを直接ターゲットにできるため、既存治療が効かない患者への新たな選択肢となり得ます。また、複数のがん種や作用機序に対応可能な汎用性も、創薬戦略として大きな利点です。

本研究で AbLecs の有効性を評価するために使用されたのは、ヒト免疫細胞を移植したヒト化マウスモデルです。このようなモデルは、ヒトの免疫系とがん細胞の相互作用を再現する上で不可欠であり、前臨床研究段階での候補化合物の評価に不可欠です。また、AbLecs の開発には、特定の糖鎖エピトープを認識する凝集素ドメインの選定と、抗体との融合技術が鍵となりました。将来的には、より多様ながんモデルや、他の免疫療法との併用試験が期待されます。

AbLecs は、がん細胞の免疫逃避メカニズムである「糖鎖 - レクチン相互作用」を特異的に阻害する画期的なアプローチです。既存の抗体療法を上回る抗腫瘍活性をヒト化マウスモデルで実証した本成果は、免疫チェックポイント阻害剤に反応しない患者への治療可能性を広げるものであり、がん免疫療法の新たなフロンティアを開くものです。