動脈硬化と大動脈瘤の脂質代謝メカニズムが異なることを解明：ACADM 経路の役割

動脈硬化（AS）と腹部大動脈瘤（AAA）は、ともに代謝異常を背景とした重大な血管疾患であり、高血圧や喫煙などの共通リスク因子を有しています。しかし、両疾患の病態生理学的反応は異なり、特に脂質代謝異常がそれぞれの発症にどのように関与しているかは長らく不明でした。例えば、スタチンなどの脂質低下療法が AS には有効ですが、AAA の進行抑制効果については議論があり、一概に同じ治療戦略が適用できるわけではありません。このため、両疾患の脂質代謝における根本的な違いを解明し、疾患特異的な治療法を開発することが急務でした。

本研究は、マウスモデルおよびヒトコホートを用いた大規模な脂質オミクス解析により、AS と AAA で脂質代謝プロファイルが明確に異なることを発見しました。AS ではトリグリセリドやコレステロールエステルなどの中性脂質が著しく蓄積する一方、AAA ではホスホグリセリドが主に変化していました。さらに、多オミクス解析により、Acadmノックアウトマウスモデル 遺伝子に依存する脂肪酸β酸化（FAO）経路の機能低下が、AS の発症に特異的に関与していることが判明しました。ヒトのゲノムデータ（UK Biobank）においても、ACADM の機能喪失変異が AS のリスク増加と関連していることが確認されました。

機能解析では、ACADM 介在性 FAO 経路を回復させることが、脂質毒性代謝産物を減少させ、ミトコンドリアホメオスタシスを維持することで AS を抑制することを示しました。一方、同様の介入は AAA にはほとんど影響を与えませんでした。また、脂質滴を特異的に除去する化合物（LD·ATTEC）を用いた実験でも、AS の進行が著しく軽減されたものの、AAA には効果が認められませんでした。これらの結果は、脂質代謝異常が両疾患で異なる役割を果たしていることを強く示唆しています。

本研究は、複数の動物モデルとヒトコホートを組み合わせた多角的なアプローチで実施されました。まず、ワイヤー損傷や高脂肪食（HFD）を誘発因子とした AS マウスモデルと、アンジオテンシン II（Ang II）やリン酸カルシウム（CaPO4）を誘発因子とした AAA マウスモデルを確立しました。これらのモデルおよびヒト患者（冠動脈疾患と AAA）のサンプルを用いて、高感度脂質オミクス解析を行いました。

• トランスクリプトミクスとメタボロミクスを統合し、疾患特異的な代謝経路を同定
• UK Biobank の大規模縦断データを用いて、脂質プロファイルと疾患発症リスクの関連を解析
• 機械学習モデルを開発し、脂質オミクス特徴に基づいて AS と AAA を高精度に鑑別
• ACADM の発現調節や LD·ATTEC による脂質滴除去実験を行い、機能的役割を検証

本研究の発見は、AS と AAA が脂質代謝の観点から全く異なる疾患であることを再定義し、個別化医療の重要性を浮き彫りにしました。従来の「脂質低下＝血管疾患改善」という単純な図式では説明できない AAA の病態を、ホスホグリセリドの関与という新たな視点から理解できるようになりました。また、ACADM 経路の回復や脂質滴の除去が AS 特異的に有効であることは、AS に対する新規治療標的の候補として大きな可能性を秘めています。特に、脂質代謝マーカーに基づいた診断モデルは、臨床現場での早期診断やリスク層別化に貢献する可能性があります。

本研究成果の検証とさらなる創薬研究には、適切な前臨床モデルが不可欠です。本研究で使用された ApoE-/- マウスを用いた AS および AAA モデルは、ヒトの病態を忠実に再現しており、新規化合物のスクリーニングやメカニズム解析に有用です。特に、ACADM の機能不全を再現する遺伝子改変マウスや、LD·ATTEC のような脂質代謝調節剤の評価には、これらの疾患特異的モデルが重要な役割を果たします。また、ACADM ターゲットの検証や、脂質代謝関連経路の解析には、高感度のオミクス解析プラットフォームや遺伝子編集技術を活用したモデルシステムの構築が期待されます。

本研究は、動脈硬化と腹部大動脈瘤の脂質代謝メカニズムが本質的に異なることを初めて体系的に解明しました。ACADM 介在性脂肪酸β酸化経路の機能低下が AS の発症に特異的に関与し、これが治療標的となり得ることを示しました。これらの知見は、両疾患を区別した診断戦略と、疾患特異的な治療法の開発に向けた重要な一歩となります。