非閉塞性肥大型心筋症における Aficamten の心臓構造・機能改善メカニズムの解明

非閉塞性肥大型心筋症（nHCM）は、左室流出路閉塞を伴わないが、心筋の過剰な収縮と弛緩障害を特徴とする疾患です。従来の治療法は症状の緩和に留まり、病態の根本である心筋細胞内のアクチン - ミオシンクロスブリッジの過剰な形成を直接標的とする治療選択肢が不足していました。特に、左室拡張機能不全は nHCM の主要な病態生理であり、これに対する有効な介入手段が求められていました。

本論文は、第 3 相臨床試験 ACACIA-HCM の事前指定された探索的解析として、Aficamten（心筋筋凝縮阻害薬）が nHCM 患者の心臓構造と機能に与える影響を詳細に評価しました。その結果、Aficamten 投与群はプラセボ群と比較して、左室拡張能の指標である側壁および中隔の早期拡張期弁輪速度（e'）が有意に改善し、左室壁厚の減少や左室容積の増加が観察されました。また、左室収縮能（LVEF）は軽度低下しましたが正常範囲内に留まり、心臓の過剰な収縮が抑制されたことを示唆しています。

本解析は、517 名の有症候性 nHCM 患者を対象とした二重盲検プラセボ対照試験に基づいています。患者は 1:1 に割り付けられ、Aficamten（5-20mg、左室射血分画率に基づいて増減量）またはプラセボを最大 72 週間投与されました。主要評価時点である 36 週および治療終了時における心エコー図データを、ベースライン値、腔内閉塞の有無、心房細動を共変数として調整した線形回帰モデルを用いて解析しました。

• 心エコー図測定は認定された超音波技師により実施され、ブラインド評価が行われた
• 投与量の増量に伴い、左室拡張機能の改善が段階的に観察された
• 治療中止後の 4 週間のウェッシュアウト期間で、治療効果は減衰しベースラインに回帰した

本研究成果は、Aficamten の臨床的ベネフィットが左室流出路勾配の低下だけでなく、左室拡張機能の改善にも起因することを示しています。拡張機能の改善は、運動耐容能の向上や患者報告アウトカム（KCCQ-CSS）の改善、NT-proBNP の低下と強く相関しており、nHCM における心筋弛緩の改善が症状緩和の鍵となることを裏付けました。これは、心筋筋凝縮 阻害が心筋エネルギー消費を減らし、弛緩能を回復させるメカニズムを支持する重要なエビデンスです。

本臨床知見は、肥大型心筋症 の病態を再現した動物モデルや細胞モデルを用いた前臨床研究において、心筋筋凝縮 阻害薬の効果を評価する際の重要なバイオマーカーを提供します。特に、左室拡張機能指標（e'、E/e'）や心室容積の変化は、創薬候補化合物の効能評価において有用なエンドポイントとなり得ます。Cyagen では、特定の遺伝子変異を有する トランスジェニックマウス や ノックインマウス を提供しており、これらのモデルを用いて Aficamten 同様の作用機序を持つ化合物のスクリーニングやメカニズム解明が可能となります。

Aficamten は、非閉塞性肥大型心筋症患者において、左室拡張機能を改善し、心臓構造を正常化させることが示されました。この発見は、心筋筋凝縮を標的とした治療戦略の有効性をさらに裏付けるものであり、将来の 前臨床研究 や創薬開発において、心機能改善のメカニズム解明に重要な役割を果たすでしょう。