非閉塞性肥大型心筋症における Aficamten の心機能改善メカニズムの解明

肥大型心筋症（HCM）の患者の多くは左室流出路閉塞を伴わない非閉塞性型（nHCM）であり、従来の治療法では症状緩和に限界がありました。nHCM の症状は、主に左室の拡張機能不全、心筋線維化、エネルギー代謝異常などに起因すると考えられていますが、これらを直接標的とする有効な治療戦略は確立されていませんでした。特に、心筋の過剰な収縮性を抑制する心筋凝集抑制剤が、閉塞型だけでなく非閉塞型においてもどのような構造・機能変化をもたらすかは、詳細なエコー所見の解析を通じて解明する必要がありました。

本論文は、第3相無作為化二重盲検プラセボ対照試験（ACACIA-HCM）の事前設定された探索的解析として、Aficamten投与がnHCM患者の心臓構造と機能に与える影響を詳細に評価しました。その結果、Aficamtenはプラセボと比較して、左室駆出率（LVEF）を適度に低下させる一方で、左室拡張機能を著明に改善することが示されました。具体的には、室中隔および側壁の早期拡張期ミトラル弁輪速度（e'）が増加し、左室壁厚が減少しました。また、左房容積指数（LAVI）は36週時点では統計的有意差はありませんでしたが、治療期間の延長とともに改善傾向を示し、プラセボ群で進行した拡大が抑制される様子が観察されました。

本研究は、517名の症状を有する非閉塞性肥大型心筋症患者を対象に、Aficamten（5-20mg、左室駆出率に基づき滴定）またはプラセボを最大72週間投与する試験でした。心臓超音波検査はベースライン、2、4、6、8、12、24、36、48、60、72週、および治療終了時に実施され、中央試験室によるブラインド解析が行われました。統計解析では、ベースライン値、左室流出路閉塞、心房細動を共変量として調整した線形回帰モデルが用いられました。

• Aficamtenは投与量増加に伴い、左室構造および拡張機能指標の改善が段階的に増強された。
• 拡張機能の改善は投与開始後2週目には認められ、治療終了後も持続した。
• 4週間のウェッシュアウト期間後、エコー所見はベースライン値付近に回帰し、効果が可逆的であることが示された。

本研究の最大の意義は、Aficamtenの臨床的恩恵が左室流出路勾配の低下だけでなく、拡張機能不全の改善に由来することを示した点にあります。KCCQ-CSS（生活の質スコア）やpVO2（最大酸素摂取量）の改善、NT-proBNPの減少といった臨床転帰が、拡張機能指標（e'、E/e'）および左房容積の改善と有意に関連していました。これは、心筋の過剰な凝集を抑制し、弛緩を改善することが、nHCM患者の症状改善に直接寄与することを裏付けるものです。今後、心筋凝集抑制剤の作用機序を解明するための前臨床研究において、拡張機能や心房リモデリングを重要な評価指標として位置づけることが重要であると考えられます。

Aficamtenのような心筋凝集抑制剤の作用機序を解明し、新規化合物の効能を評価するためには、ヒトの病態を忠実に再現した動物モデルが不可欠です。特に、非閉塞性肥大型心筋症の病態である心筋の過剰な収縮性、拡張機能不全、および心筋線維化を表現する遺伝子改変マウスモデルや、ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いたin vitroモデルは、創薬研究において重要なツールとなります。Cyagenでは、特定の遺伝子変異（例：MYH7, MYBPC3など）を導入した遺伝子改変マウスや、ヒト化マウスモデルを提供しており、心筋凝集抑制剤の薬理作用評価や、長期投与による構造的変化（左室壁厚、左房拡大など）の追跡に活用できます。

本論文は、Aficamtenが非閉塞性肥大型心筋症患者において、左室拡張機能を改善し、左室壁厚の減少や左房拡大の抑制をもたらすことを示しました。これらの所見は、心筋凝集抑制がnHCMの病態生理に深く関与していることを示唆し、今後の治療戦略や前臨床モデルを用いた創薬研究の方向性を示す重要なエビデンスとなりました。