脳幹が食事中の多様な体内信号を統合するメカニズムを解明

摂食行動の調節には、口腔内の味覚や機械的刺激だけでなく、消化管からの化学的・機械的シグナル、ホルモンシグナルなど、多様な内受容感覚（interoception）の統合が不可欠です。脳幹外側傍橋核（LPBN）は、これらの信号を中継・統合する重要なハブとして知られていますが、自然な摂食行動中に、どの神経細胞がどの信号をコードし、それらが脳内でどのように組織化されているかは未解明でした。特に、口腔信号と消化管後の信号を区別するメカニズムや、それらが空間的にどのように配置されているかは、神経回路の全体像を理解する上で大きな課題となっていました。

本研究では、マウスの LPBN において、数百個の神経細胞の活動を同時に記録する大規模カルシウムイメージング技術を開発し、摂食時の神経応答を詳細に解析しました。その結果、LPBN には機能的に特化した神経細胞の集団が存在し、それらは空間的にクラスター化していることが明らかになりました。具体的には、口腔からの信号（早期応答）と、嚥下後の胃拡張や悪心などの消化管後信号（遅延応答）をコードする神経細胞は、異なる空間領域に位置していました。また、これらの細胞集団は、運動や覚醒状態、および皮質からの入力によっても異なる反応を示すことが確認されました。

研究の核心には、生きたマウスの頭部を固定した状態で、摂食中の消化管動態をリアルタイムで可視化するX 線動画透視法と、脳幹の広範囲をカバーする大視野二光子カルシウムイメージングの併用があります。研究者たちは、Ribo-GCaMP8sセンサーを発現させたマウスを用いて、LPBN 内の神経活動を数日にわたり追跡しました。さらに、胃拡張刺激（バルーン挿入）、リチウムクロライド（LiCl）投与による悪心誘発、および尾への電気刺激など、異なる内受容刺激を系統的に与え、同じ神経細胞の応答プロファイルを比較しました。

• X 線動画透視法による消化管動態の秒単位・分単位の追跡
• 広視野 GRIN レンズを用いた数百個の神経細胞の同時記録
• 同一神経細胞の複数日間にわたる追跡による機能的特徴の同定
• 一般化線形モデル（GLM）を用いた行動変数（運動、なめ行動、瞳孔）の寄与度の解析

摂食調節の異常は、肥満、糖尿病、摂食障害、および化学療法に伴う悪心・嘔吐など、多くの疾患に関与しています。本研究は、脳幹がこれらの多様な信号をどのように区別して処理しているかを示すことで、新たな治療ターゲットの探索に道を開きます。特に、胃拡張や悪心をコードする特定の神経細胞集団が、島皮質（InsCtx）からの入力によって選択的に活性化されるという発見は、食欲の予測的調節や、条件付け味覚嫌悪（CCT）のメカニズム解明に重要な示唆を与えます。GLP-1やCckノックアウトマウスモデルなどの満腹ホルモンが関与する経路の理解も深まります。

この研究で用いられた手法は、マウスモデルを用いた神経回路解析の新しい標準となりつつあります。特に、特定の神経細胞集団（例：CALCAヒト化マウスモデル発現細胞、Pdynノックアウトマウスモデル発現細胞）を標的とした光遺伝学的操作や、遺伝子改変マウスを用いた機能解析は、創薬研究において不可欠です。Cyagen では、神経科学分野に特化した遺伝子改変マウスモデル（Knockout、Knock-in、条件付ノックアウトなど）や、特定の神経細胞集団を標的としたウイルスベクター（AAV）提供サービスを提供しています。これらのツールは、本研究で同定された機能的特徴を持つ神経細胞の分子メカニズムを解明し、疾患モデルでの薬効評価に活用できます。

本研究は、脳幹 LPBN が単一の統合センターではなく、口腔、胃腸、運動、覚醒など多様な身体信号を処理する機能的に特化した神経細胞の空間的ネットワークであることを示しました。この知見は、摂食行動の神経基盤を理解するだけでなく、内受容感覚に関連する疾患の治療戦略を考案する上で重要な基盤となります。今後の研究では、これらの機能集団と分子マーカーの対応関係をさらに解明し、標的治療の開発につなげることが期待されます。