再発性悪性黒色腫に対する術前局注免疫療法の有効性：PIVOTAL 第 III 相試験の更新データ

切除可能な局所進行悪性黒色腫（Stage III）の治療において、術前免疫チェックポイント阻害剤（ICI）が新たな標準治療として確立されつつあります。しかし、ICI 治療後に再発した患者や、既往の治療歴を持つ患者に対する有効な術前戦略は依然として確立されていません。また、全身毒性を最小限に抑えつつ、腫瘍局所で強力な免疫応答を誘導する手法の確立が課題となっています。

PIVOTAL 第 III 相試験の更新解析（中央追跡期間 36.8 ヶ月）により、術前局注 Daromun（L19IL2/L19TNF）投与群は、直ちに手術を行った対照群と比較して、無再発生存期間（RFS）と遠隔転移無生存期間（DMFS）が統計的に有意に延長することが確認されました。特に、既往の治療歴を持つ再発患者（対象の 87%）においても、同様の有効性が示されています。

安全性プロファイルは管理可能であり、重大な新たな安全性シグナルは認められませんでした。最も頻度の高い 3 級以上の治療関連有害事象は注射部位反応であり、全身性の重篤な毒性は限定的でした。

本試験は、切除可能な局所進行悪性黒色腫患者 256 名を対象とした無作為化比較試験です。実験群では、手術前に Daromun を週 1 回、最大 4 回局注投与し、その後手術を行いました。対照群は直ちに手術を行いました。Daromun は、T 細胞を刺激する IL-2 と、炎症促進および血管破壊作用を持つ TNF を組み合わせ、腫瘍標的型免疫サイトカインとして設計されています。

• 対象患者の 87% は術後再発患者であり、既往の全身治療歴を持つケースも含まれていた
• 主要評価項目である RFS のハザード比（HR）は 0.55（P < 0.001）で、再発リスクが約 45% 減少
• DMFS の HR は 0.53（P = 0.005）で、遠隔転移リスクも有意に低下

本結果は、ICI 治療後に再発した患者層においても、局所免疫調節アプローチが有効であることを示しています。これは、全身性の免疫抑制や耐性獲得が懸念される状況下で、腫瘍微小環境を直接改変する戦略の重要性を浮き彫りにしています。また、局所投与による全身毒性の低減と、遠隔効果（アブスコパル効果）の誘導可能性は、新規 免疫腫瘍療法 の開発において重要な指針となります。

臨床結果を裏付ける前臨床研究において、Daromun の作用機序を解明し、最適な治療戦略を確立するためには、高度な ヒト化マウス モデルや 腫瘍免疫微小環境 を再現できるモデルが不可欠です。特に、異なる治療歴を持つ患者層を模倣したモデルや、局所投与薬の動態を評価できる in vivo 評価系は、創薬開発の加速に寄与します。

PIVOTAL 試験の更新データは、再発性悪性黒色腫に対する術前 Daromun 療法の有効性と安全性を強く支持しています。この知見は、免疫チェックポイント阻害剤が効かない患者層への新たな治療選択肢を提供するだけでなく、局所免疫療法の前臨床評価やモデル開発における新たなターゲットを提示しています。