眼表面と眼底の同時治療を可能にする新規ナノコーティング技術

糖尿病患者は生涯にわたり、角膜症（DK）と網膜症（DR）といった眼の前部と後部の合併症を併発することが多く、視力と生活の質に深刻な影響を与えます。しかし、現在の治療法では、眼表面疾患には点眼療法が、眼底疾患には硝子体注射が用いられるなど、それぞれ独立して管理されるのが一般的です。点眼薬は角膜や血網膜関門などの生理学的バリアにより眼底への薬物到達が困難であり、逆に硝子体注射は眼表面の合併症を治療できず、患者の負担や合併症リスクも課題となっています。このように、眼表面と眼底の合併症を同時に管理する非侵襲的で効果的な戦略の確立が急務となっています。

本研究では、点眼後に眼表面にその場で形成される透過性薬剤を担持した生体活性ナノコーティングによる「二重部位介入戦略」を提案しました。このナノコーティングは、ポリフェノール、金属イオン、リポソーム、および透過性薬剤の混合物を点眼することで瞬時に形成され、眼表面に強力に接着します。コーティングに含まれるポリフェノールとリポソームは、それぞれ抗炎症活性と涙膜形成成分を提供し、眼表面の障害を相乗的に軽減します。さらに、ナノコーティングの多孔質ネットワーク構造が薬剤の持続放出を可能にし、眼内への薬剤送達を実現して眼底症状を改善しました。STZ誘発およびIns2-C96Y形質転換マウスモデルを用いた検証により、このシステムが糖尿病性角膜症と網膜症の両方を同時に治療できることが示されました。

研究では、未標的代謝オミクス解析により糖尿病マウスの網膜で過剰発現している代謝産物を同定し、可溶性エポキシド加水分解酵素（sEH）を治療ターゲットとして特定しました。ターゲット阻害剤であるt-AUCBを透過性薬剤として採用し、エラグ酸（EGCG）、鉄イオン（Fe3+）、および水素化大豆リン脂質（HSPC）リポソームを組み合わせることで、ナノコーティングを構築しました。金属イオンとポリフェノールおよび脂質の配位結合により、ナノコーティングは眼表面に迅速に形成され、持続的に接着します。

• ナノコーティングの形成：EGCG、Fe3+、HSPCリポソーム、t-AUCBの混合物を点眼し、その場で金属 - フェノールネットワークを形成
• 眼表面への機能：抗炎症作用（ポリフェノール由来）と保湿・潤滑作用（リポソーム由来）による角膜保護
• 眼底への送達：多孔質構造による薬剤の持続放出と、角膜・血網膜関門を通過する透過性薬剤の網膜到達
• モデル検証：STZ誘発糖尿病マウスとIns2-C96Y形質転換マウスを用いた両疾患の同時治療効果評価

本研究は、眼科領域における創薬戦略に新たなパラダイムをもたらすものです。従来の点眼療法では到達困難だった眼底疾患に対して、非侵襲的な点眼投与で有効な薬物濃度を達成できる可能性を示しました。また、眼表面の炎症抑制と角膜修復を促進する機能と、眼底の血管病变を抑制する機能を一つのシステムで統合した点は、多発合併症を伴う慢性疾患の治療において極めて重要です。特に、sEH阻害剤の局所投与による糖尿病性網膜症の改善は、全身投与に依存しない新たな治療経路として期待されます。

本研究では、糖尿病性網膜症と角膜症の病態を再現するための二つの異なるマウスモデルが使用されました。一つはSTZ（ストレプトゾトシン）投与による急性高血糖モデル、もう一つはIns2-C96Y変異を有する遺伝性糖尿病マウスです。これらのモデルは、それぞれ異なる発症メカニズムを持つ糖尿病合併症を包括的に評価するために不可欠です。Cyagenが提供する遺伝子改変マウスモデルや疾患モデルは、同様の複雑な眼科疾患のメカニズム解明や、新規ドラッグデリバリーシステムの前臨床評価において重要な研究ツールとなり得ます。特に、特定の遺伝子変異を再現した形質転換マウスは、遺伝性眼疾患の研究において有用です。

本論文で報告された生体活性ナノコーティング技術は、眼表面と眼底の両方を同時に治療する画期的な非侵襲的アプローチです。この技術は、点眼という簡便な投与法で、眼表面の炎症抑制・保湿効果と、眼底への持続的な薬剤送達を両立させました。糖尿病性角膜症と網膜症の同時治療における有効性がマウスモデルで実証されたことは、今後の眼科領域の創薬開発や前臨床研究に大きな示唆を与えます。