フッ素化 COF ハイドロゲルによる Piezo1/YAP 経路制御と腱周囲癒着の持続的予防

腱の外傷や手術修復後の腱周囲癒着は、腱の滑走性を制限し、痛みや硬直を引き起こして機能的回復を阻害する重大な臨床問題です。癒着は、線維芽細胞の過剰な増殖、筋線維芽細胞の活性化、およびコラーゲン豊富な細胞外マトリックスの沈着によって形成されます。特に増殖期は、瘢痕様の橋渡し組織が形成されやすい脆弱な時期であり、物理的なバリアーだけでは細胞・分子レベルの駆動因子を抑制しきれないという課題があります。既存の薬剤は、効果の持続性不足や、腱修復に必要な細胞への悪影響が懸念されるなど、最適な治療法が確立されていません。

本研究では、フェノチアジン系小分子であるチオリダジン塩酸塩（Thi）が、線維芽細胞および筋線維芽細胞の増殖と活性化を選択的に抑制し、腱由来幹細胞への影響は限定的であるという、これまで認識されていなかった抗癒着作用を持つことを発見しました。さらに、Thi を封入したフッ素化共有結合性有機骨格（FCOF）ナノ粒子を、ヒアルロン酸/修飾キトサンハイドロゲルに組み込むことで、持続的な薬物放出を可能にする Thi@FCOF@Gel システムを構築しました。このシステムは、Piezo1ノックアウトマウスモデル の発現を低下させ、YAP のリン酸化を促進することで、機械受容シグナルを再プログラミングし、α-SMA やコラーゲン III の発現を抑制することが明らかになりました。

研究では、まず 208F ラット線維芽細胞と腱由来幹細胞を用いた表現型スクリーニングにより、Thi の選択性を確認しました。次に、Thi を FCOF に封入し、それを HA/HACC ハイドロゲルマトリックスに組み込むことで、自己修復性、注入性、機械的強度を兼ね備えた局所デポを設計しました。フッ素化により、非特異的な吸着が減少し、薬物との宿主 - 客間相互作用が強化され、持続放出が実現されました。in vitro 実験では、RNA シーケンシングにより Piezo1/YAP 経路の関与を同定し、Yoda1（Piezo1 アゴニスト）を用いたレスキュー実験でその機能的重要性を検証しました。

• フェノチアジン系化合物（チオリダジン）の抗癒着剤としての新規発見
• フッ素化 COF を用いた持続的・制御された薬物放出ハイドロゲルの開発
• Piezo1/YAP 機械転換経路を介した筋線維芽細胞活性化の抑制メカニズムの解明

本研究は、腱修復における癒着形成が、細胞外マトリックスの機械的特性変化と細胞の機械受容シグナル（Piezo1/YAP 軸）の正のフィードバックループによって促進されることを示唆しています。したがって、単なる物理的バリアーや抗炎症作用だけでなく、機械的シグナル伝達を阻害する分子介入が有効である可能性があります。また、既存の抗精神病薬であるチオリダジンの創薬転用（ドラッグ・リポジショニング）の可能性を示した点も、新規抗線維化薬の開発において重要な示唆を与えます。

本研究は、ラットのアキレス腱修復モデルを用いて、Thi@FCOF@Gel が巨視的および組織学的に癒着を著しく減少させ、歩行回復を改善することを証明しました。重要なのは、この治療が腱の力学的完全性（最大引張強度や剛性）を損なわず、全身毒性も認められなかった点です。この結果は、Piezo1 や YAP などの機械受容因子を標的とした前臨床研究において、適切な 動物モデル と評価パラメータ（歩行解析、力学的試験、組織染色）の重要性を再認識させます。また、線維化メカニズムの解明には、遺伝子編集技術や特定の細胞株を用いた in vitro 評価が不可欠です。

本研究は、チオリダジンの新規抗癒着作用と、フッ素化 COF による持続放出ハイドロゲルという材料工学の融合により、腱修復後の癒着を効果的に予防する画期的な戦略を提示しました。Piezo1/YAP 経路の制御というメカニズム的裏付けを持つこのアプローチは、線維化疾患の治療や前臨床評価における新たなターゲットとツールを提供します。