腸内細菌叢が関与する高血圧の新たなメカニズム：セロトニンと迷走神経の軸

高血圧は世界的な健康課題ですが、既存の治療法に反応しない難治性高血圧の患者も多数存在します。近年、腸内細菌叢の乱れ（ディスバイオーシス）が高血圧と関連していることが示唆されていますが、微生物が宿主の血圧調節にどのような神経経路を介して影響を与えるか、その具体的なメカニズムは不明でした。特に、腸から脳へ向かう感覚神経シグナルがどのように関与しているかは、未解明の領域として残されていました。

本研究では、腸管セロトニン（5-HT）と迷走神経上の 5HT3a 受容体が、腸内細菌叢と血圧恒常性を結ぶ決定的なリンクであることを発見しました。高血圧性の腸内細菌叢は、宿主の腸管でセロトニン合成酵素である Tph1 の発現をエピジェネティックに抑制し、腸管セロトニン量を減少させます。その結果、迷走神経のセロトニン感知シグナルが弱まり、血圧が上昇します。このメカニズムはラットモデルだけでなく、高血圧患者の腸生検サンプルでも確認されました。

さらに、正常な腸内細菌叢を移植することで、セロトニン合成と迷走神経シグナルが回復し、血圧が低下することも示されました。これは、腸内細菌叢を介した血圧調節が可逆的であることを意味し、新たな治療戦略の基盤となります。

研究では、正常血圧ラット（WKY）と自然発症高血圧ラット（SHR）の間で糞便微生物移植（FMT）を行い、血圧変動を連続的に監視しました。さらに、5HT3a 受容体発現細胞を特異的に操作できる Cre ラット系統を用いた交差遺伝戦略が採用されました。光遺伝学（オプトジェネティクス）による迷走神経の活性化・抑制実験、および in vivo カルシウムイメージングにより、腸管から脳へ向かう神経活動と血圧変化の因果関係を直接証明しています。

• 正常ラットへの高血圧ラット由来 FMT による血圧上昇と腸管セロトニン減少の再現
• 5HT3aCre ラットを用いた、迷走神経セロトニン感知ニューロンの光遺伝学的活性化・アブレーション
• ヒト高血圧患者の腸生検サンプルにおけるセロトニン関連分子の発現解析

この発見は、心臓や腎臓を直接ターゲットとする従来の高血圧治療とは異なる、新しい治療アプローチの可能性を開きます。腸内細菌叢、食事、またはニューロモデュレーション（神経調節）によって、腸管セロトニン - 迷走神経軸を回復させることが、難治性高血圧に対する補助療法として有望です。特に、5HT3a 受容体やセロトニン合成経路を標的とした薬剤開発や、プロバイオティクス・プレバイオティクスを用いた介入研究の重要性が高まります。

本研究で用いられた 5HT3aCre ラット系統は、特定の神経細胞集団を標的とした遺伝子操作を可能にする貴重なツールです。また、SHR（自然発症高血圧ラット）や WKY ラットを用いた FMT（糞便微生物移植）モデルは、腸内細菌叢と心血管疾患の関係を解析するための標準的な前臨床モデルとして確立されています。Cyagen では、特定の遺伝子を編集した 遺伝子改変ラット や、疾患モデルの作成、および CRO サービスを通じて、このような複雑な神経 - 免疫 - 代謝軸の研究を支援しています。

腸内細菌叢が腸管セロトニン合成を抑制し、迷走神経シグナルを減弱させることで高血圧を引き起こすメカニズムが解明されました。この「腸 - 脳軸」は、血圧恒常性の維持に不可欠であり、その障害は可逆的です。この知見は、難治性高血圧に対する新たな治療標的と、それを検証するための前臨床モデル開発の重要性を浮き彫りにしています。