ヒトとマウスの副腎再生メカニズムに決定的な種差：新規モデルの必要性

副腎皮質は恒常性維持とストレス応答に不可欠なステロイドホルモンを合成します。これまでマウスモデルを用いた研究により、被膜由来の細胞が中心に向かって分化する「中心向性モデル」が提唱されてきましたが、このモデルがヒトにもそのまま適用できるかは不明瞭でした。特に、ヒト特有の細胞更新メカニズムや、加齢・性別に伴う変化を分子レベルで理解することは、副腎機能不全や腫瘍の治療開発において重要な未解決課題です。

本研究は、成人のヒトとマウスの副腎において、単細胞および高解像度の空間トランスクリプトミクス解析を行いました。その結果、ヒトの球状帯（ZG）には年齢関連の細胞状態が存在し、直接的なコルチゾール合成能力を持つ細胞群が同定されました。また、男性と女性で推定されるコレステロールバランスに明らかな性差が認められました。さらに、マウスには存在しない網様帯（ZR）の相同領域や、血管平滑筋細胞（VSMC）からステロイド生成細胞への転換という、ヒト特有の再生経路が明らかになりました。

研究では、複数のドナーから採取された成人ヒトおよびマウスの副腎組織を用い、scRNA-seq（単細胞RNAシーケンシング）とStereo-seq（高解像度空間トランスクリプトミクス）を組み合わせました。さらに、モザイク染色体異常（mCA）を持つドナーのデータを活用し、細胞系統の追跡を可能にしました。これにより、細胞間の連続的な転移状態や、被膜、血管周囲細胞、増殖中の皮質細胞（ProlCS）からの再生経路を空間的に再構築することに成功しています。

• 単細胞および空間トランスクリプトミクスによる高解像度アトラスの構築
• モザイク染色体異常（mCA）を用いた細胞系統の推論
• ヒトとマウスの直接的な比較解析による種差の特定
• 性差および加齢に伴う変化の定量的評価

本研究は、マウスモデルがヒトの副腎生物学を完全に再現できないことを示しました。特に、ヒト特有の血管平滑筋細胞由来の再生経路や、性差によるステロイド生成の調節メカニズムは、マウスでは観察されません。これは、副腎過形成、副腎不全、および副腎皮質癌などの疾患モデルをマウスで構築・評価する際に、その限界を認識し、解釈に注意を払う必要があることを意味します。ヒト特異的なメカニズムを標的とする創薬研究では、よりヒトに近いモデルシステムの重要性が浮き彫りになりました。

マウスモデルの限界が示された本研究は、よりヒトの病態を反映した前臨床モデルの必要性を強調しています。ヒト化マウスや、ヒト細胞を移植したモデル、あるいはヒトiPS細胞由来の組織モデルを用いることで、ヒト特有の細胞更新経路や性差をより正確に再現できる可能性があります。また、特定の遺伝子やシグナル経路（例：Shhノックアウトマウスモデル、Wnt4ノックアウトマウスモデル）を標的とした遺伝子編集マウスの作成においても、ヒトとマウスのシグナル伝達の差異を考慮した設計が求められます。

本研究は、ヒトとマウスの副腎皮質における細胞構成と再生メカニズムに決定的な種差があることを初めて包括的に示しました。ヒト特有の血管平滑筋細胞からの分化経路や性差、加齢に伴う変化の理解は、内分泌疾患のメカニズム解明と効果的な治療法開発に不可欠です。今後の研究では、これらの知見に基づき、ヒトの病態をより忠実に再現する前臨床モデルの開発が期待されます。