マウス腫瘍モデルのトランスクリプトーム解析が解明するヒト乳がん予後と免疫療法の予測バイオマーカー

乳がん、特に三重陰性乳がん（TNBC）は、遺伝的・表現型的な多様性が極めて高く、治療反応性や予後に大きなばらつきが見られます。免疫チェックポイント阻害剤（ICI）や化学療法の標準治療が確立されつつありますが、どの患者がどの治療に反応するかを事前に予測するバイオマーカーの不足が大きな課題となっています。ヒトの臨床コホートでは、治療中の連続的なサンプル採取が困難であり、厳格な試験基準が生物学的関連性の一般化を制限する傾向があります。そのため、完全な適応免疫系を備えた前臨床モデルを用いた、治療反応と生存データをリンクさせた大規模なリソースの構築が急務でした。

本研究では、26 種の遺伝的に多様で免疫健全なマウス乳腺腫瘍モデルを用い、無治療、免疫チェックポイント阻害（ICI）、およびカルボプラチン/パクリタキセル化学療法の各条件下での生存率と、治療前後の腫瘍組織の RNA シーケンシングデータを網羅的に取得しました。マウスのベースライン遺伝子発現特徴を用いて構築した Elastic Net 機械学習モデルは、ヒト乳がんの複数のデータセットにおいて、既存の予後アッセイと同等の性能で生存結果を予測することに成功しました。特に、ICI 治療 7 日後のサンプルを用いて学習したモデルは、ヒトの免疫療法データセットにおける治療利益の予測において高い精度を示しました。

一方で、マウスデータから構築されたカルボプラチン/パクリタキセルへの反応予測モデルはマウス内では良好に機能しましたが、ヒトの化学療法コホートへの一般化には至らなかったことも示されています。この結果は、がん生物学の予後や免疫療法反応におけるマウスとヒトの保存性を強く示唆し、前臨床データが臨床バイオマーカー開発に有用であることを実証しています。

研究では、22 種の同系移植モデルと 4 種の自然発生モデルを含む、26 種のマウス乳腺腫瘍モデルを解析対象としました。これらのモデルは、基底様、ルミナル様、クラウディンローなど、ヒト乳がんの主要な分子サブタイプを網羅しており、TP53、BRCA1、RB1 などの主要な体細胞変異も再現しています。各モデルにおいて、未治療腫瘍および治療 7 日後の腫瘍から Bulk RNA-seq を実施し、888 種類の遺伝子発現モジュール（細胞タイプ、生物学的機能、シグナル伝達経路を代表するシグネチャ）を算出しました。

• 26 種の免疫健全マウスモデルを用いた縦断的な生存評価と RNA-seq データの取得
• Elastic Net 回帰モデルを用いた、マウスデータからヒトへの予後・治療反応予測モデルの構築
• ヒトの複数の独立したデータセット（SCAN-B, UNC-337, NKI-295 など）によるモデルの外部検証
• ICI 治療後の早期変化（7 日）を捉えることで、治療反応予測精度の向上を確認

本研究は、免疫健全なマウスモデルが、ヒトの乳がん、特に TNBC における予後予測や免疫療法の反応予測において、非常に有用なツールであることを示しています。マウスモデルから得られた遺伝子発現シグネチャは、T 細胞シグネチャや免疫関連経路（IFNγ応答など）と強く関連しており、免疫療法の効果発現メカニズムの解明にも寄与します。また、治療開始前の遺伝子発現プロファイルだけでなく、治療開始直後の早期変化をモニタリングすることで、より精度の高い予測が可能になることも示唆されており、創薬研究におけるバイオマーカー開発戦略の最適化に役立ちます。

本研究で用いられた 26 種のマウス乳腺腫瘍モデルは、免疫健全マウスモデル（Syngeneic transplant models）および自然発生モデルであり、完全な適応免疫系を備えている点が特徴です。これは、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）や CAR-T 細胞療法など、免疫系を標的とした治療法の評価において、PDX モデルやヒト化マウスモデルよりも生理学的に適切な環境を提供します。特に、TP53、BRCA1、RB1 などの遺伝子欠損を再現したモデルは、遺伝的に改変されたマウスモデルの重要性を再確認させます。これらのモデルは、前臨床研究 における薬剤評価やバイオマーカー検証のための標準的なリソースとして、今後の研究開発に不可欠なツールとなります。

本研究は、多様な遺伝的背景と免疫環境を持つマウス乳腺腫瘍モデルの包括的なトランスクリプトーム解析を通じて、ヒト乳がんの予後と免疫療法反応を予測する強力なバイオマーカーを確立しました。免疫健全なマウスモデルは、ヒトのがん生物学と臨床転帰を結びつける重要な架け橋となり、より効果的な治療戦略の開発に貢献するでしょう。