抗TIGIT/抗PD-1併用療法のNSCLCおよびES-SCLCにおける第Ib相試験結果とバイオマーカー解析
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01. 研究背景と未解決課題
転移性非小細胞肺癌（NSCLC）および広範囲小細胞肺癌（ES-SCLC）は予後が不良であり、現在の標準治療では生存率の向上に限界があります。PD-1/PD-L1阻害剤を中心とした免疫チェックポイント阻害療法は標準治療として確立されていますが、すべての患者が恩恵を受けるわけではなく、多くは最終的に病態の進行を経験します。特に、PD-1/PD-L1阻害剤とTIGIT阻害剤の併用療法に関する第III相試験（SKYSCRAPERシリーズなど）では、生存利益が確認されなかった事例もあり、より効果的な治療法と予測バイオマーカーの特定が急務となっています。
02. この論文で明らかになったこと
AdvanTIG-105試験の拡大コホートにおいて、抗TIGIT抗体（Ociperlimab）と抗PD-1抗体（Tislelizumab）を化学療法と併用、または単独で投与した結果、管理可能な安全性プロファイルと予備的な抗腫瘍活性が確認されました。未治療の扁平上皮NSCLC、非扁平上皮NSCLC、PD-L1陽性NSCLC、および未治療のES-SCLCにおいて、客観的奏効率（ORR）はそれぞれ55.0%、54.8%、40.0%、65.9%と示されました。特に、反応持続期間（DOR）はNSCLCコホートで13.9〜16.9ヶ月と長く、持続的な効果を示唆しています。
03. 研究デザインと技術的ポイント
本研究は、多施設共同のオープンラベル、第I/Ib相臨床試験です。投与量はOciperlimab 900mg、Tislelizumab 200mgを3週間ごとに静注し、化学療法併用群では4サイクル後に単独投与を継続しました。主要評価項目は客観的奏効率（ORR）でした。バイオマーカー解析では、腫瘍組織におけるPD-L1、TIGITの発現レベル、および遺伝子発現プロファイリング（RNAシーケンシング）が実施されました。
- ES-SCLCコホートにおいて、CD8A高発現かつ腫瘍関連マクロファージ（TAM）低発現のサブグループが、他のサブグループと比較して無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）の改善傾向を示した。
- 神経内分泌スコアが高いサブグループ（炎症性かつ神経内分泌特徴を持つES-SCLC）でも臨床的利益が確認された。
- NSCLCとES-SCLCでは、TAMの役割が異なる可能性が示唆され、ES-SCLCではTAMが免疫抵抗性のメカニズムに関与している可能性がある。
04. 疾患研究・創薬研究への示唆
本研究の結果は、抗TIGITと抗PD-1の併用療法が特定の患者集団において有効である可能性を示していますが、単独試験であるためTIGIT阻害剤の追加効果を完全に断定することはできません。しかし、ES-SCLCにおけるバイオマーカー解析（CD8Ahigh/TAMlowなど）は、免疫腫瘍微環境の特性に基づいた患者層別化の重要性を浮き彫りにしました。今後の第III相試験や、より大規模なバイオマーカー解析を通じて、どの患者集団がこの併用療法から最大の恩恵を受けるかを特定することが、創薬研究の重要な方向性となります。
05. 前臨床モデル・研究ツールとの関連
06. まとめ
AdvanTIG-105試験は、抗TIGITと抗PD-1の併用療法がNSCLCおよびES-SCLCにおいて予備的な有効性と安全性を示したことを報告しました。特にES-SCLCにおけるバイオマーカー解析は、免疫微環境の特性が治療反応性に影響を与える可能性を示唆しています。これらの知見は、より効果的な免疫療法の開発と、患者個別化医療の実現に向けた前臨床研究の指針となります。
