dMMR/MSI-H 大腸癌における PD-1 阻害剤による臨床的完全奏効後の治療継続の是非：非手術管理における観察と維持療法の比較

dMMR（ミスマッチ修復欠損）または MSI-H（マイクロサテライト不安定性高）を呈する大腸癌は、PD-1 阻害剤 に対する感受性が高く、新規治療戦略の確立が期待されています。特に直腸癌では、ネオアジュバント療法後に臨床的完全奏効（cCR）が得られた場合、根治手術を回避する「Watch-and-Wait」戦略がガイドラインで支持されるようになってきました。しかし、大腸癌全体、特に結腸癌における非手術管理のエビデンスは限定的であり、cCR 達成後の免疫療法の最適継続期間については依然として議論の余地があります。長期にわたる治療継続が生存率を向上させるのか、それとも治療中止による毒性リスクを回避する方が合理的なのか、その判断基準は確立されていません。

本研究は、中国の 5 施設で行われた多施設コホート研究であり、PD-1 阻害剤により cCR を達成し非手術管理を選択した 129 例の大腸癌患者を対象に、治療中止（観察群）と治療継続（維持療法群）の予後を比較しました。その結果、3 年の無増悪生存率（DFS）は観察群で 96.2%、維持療法群で 98.3% であり、統計的に有意な差は認められませんでした。また、全生存率（OS）も両群で同等でした。一方、cCR 達成後に発現した治療関連有害事象（TRAEs）は、維持療法群で 27.0% と観察群の 1.5% に比べて有意に多く、特に甲状腺機能障害や肝酵素上昇などが報告されました。

局所再発は観察群の結腸癌患者 2 例に認められましたが、両者ともセーベージ治療により生存が維持されました。この結果は、cCR 達成後の治療中止が、厳重な経過観察のもとで直腸癌および結腸癌の両方において合理的な選択肢となり得る可能性を示唆しています。

本研究は 2018 年 1 月から 2025 年 3 月までの期間に収集されたデータに基づいています。患者は cCR 確認後に、少なくとも 2 クール以上の追加投与を行ったか否かで維持療法群と観察群に分類されました。cCR の確認には内視鏡検査、画像診断（MRI または CT）、および必要に応じた生検が用いられました。統計解析には、交絡因子を調整するためのオーバーラップ重み付け法が適用され、結果の頑健性を検証するための感度分析も実施されました。

• 対象：dMMR/MSI-H 大腸癌で PD-1 阻害剤により cCR を達成し、非手術管理を選択した患者 129 例
• 比較：治療中止（観察群 n=66）vs 維持療法（維持療法群 n=63）
• 主要評価項目：cCR からの無増悪生存率（DFS）
• 副次評価項目：全生存率（OS）、局所再発、遠隔転移、治療関連有害事象（TRAEs）
• フォローアップ期間：cCR 確認後中央値 32.2 ヶ月

本研究の結果は、dMMR/MSI-H 大腸癌における免疫療法の「レスポンス適応型治療戦略」の構築に重要な示唆を与えます。cCR 達成後の追加投与が生存ベネフィットをもたらさない可能性は、治療期間の短縮化やコスト削減、患者の生活の質（QOL）向上につながる可能性があります。特に、免疫関連有害事象（irAEs）のリスクを考慮すると、不必要な長期投与を避ける判断が臨床現場でより推奨されるようになるでしょう。これは、前臨床段階での 免疫チェックポイント阻害剤 の有効性評価や、最適な投与期間を決定するためのモデル構築にも影響を与える重要な知見です。

臨床的な「Watch-and-Wait」戦略の妥当性を検証するためには、非手術管理における再発メカニズムや免疫記憶の持続性を解明する前臨床研究が不可欠です。特に、dMMR/MSI-H 状態を再現した ヒト化マウス モデルや、腫瘍微小環境を忠実に再現した PDX モデル を用いた研究が期待されます。これらのモデルを用いることで、免疫療法中止後の再発リスクを評価したり、再発を抑制するための新しい併用療法や維持療法の最適化を探索したりすることが可能になります。また、CRISPR/Cas9 技術を用いてミスマッチ修復遺伝子を改変した細胞株や動物モデルは、この疾患サブグループの特性を研究する上で重要なツールとなります。

PD-1 阻害剤により cCR を達成した dMMR/MSI-H 大腸癌患者において、治療中止後の厳重な経過観察は、維持療法と同等の生存予後を示し、治療関連毒性を低減できる可能性が示されました。特に直腸癌における非手術管理の根拠を補強するものであり、結腸癌についても前向きな検証が必要ですが、有望な結果です。今後は、より大規模な前向き試験による検証と、再発予測バイオマーカーの開発が求められます。