ラマンイメージングと空間トランスクリプトミクスが解明する細胞老化の生化学的基盤

老化と組織修復は、転写、生化学、細胞レベルでの複雑な再編成を伴いますが、従来の定義は特定の分子マーカーに依存しており、これらの状態がどのように共進化するかを明確にしていません。単一細胞トランスクリプトミクスは老化の理解を深めましたが、脂質分布、タンパク質構造、代謝状態などの生化学的・代謝的構成要素を完全には捉えられていません。特に、細胞老化細胞の生化学的状態と遺伝子発現プログラムの関係を、組織内で空間的に解明する枠組みは欠如していました。

本研究では、マウスの肺と皮膚を用いて、老化に伴う組織特異的なプログラムを解明しました。肺の老化細胞は細胞外マトリックスのリモデリングとTGF-βシグナルが優位である一方、皮膚の老化は角化関連遺伝子（Krt10, Lor, Sbsn）の発現が支配的でした。また、すべての組織に共通する、p21陽性細胞老化細胞を特徴づける脂質関連のラマンシグネチャ（1,131–1,135 cm⁻¹）を特定しました。さらに、創傷治癒モデルにおいて、老化細胞が表皮分化遺伝子を再活性化し、脂質関連ラマンシグネチャが増加することを発見しました。

• 肺と皮膚における老化の組織特異的転写プログラムを解明
• p21陽性老化細胞に共通する脂質関連ラマンシグネチャの同定
• 機械学習を用いた非侵襲的な老化細胞の空間識別バコードの開発

本研究で開発された「RamanOmics」は、ラベルフリーのハイパースペクトルラマンイメージング、単核RNAシーケンシング（snRNA-seq）、および空間トランスクリプトミクス（STARmap-ISS）を統合したマルチモーダルフレームワークです。同一組織切片からラマン画像を取得し、その後同じスライスで空間遺伝子発現解析を行うことで、単一細胞レベルで生化学的状態と転写プログラムを直接対応付けました。

• ラマン分光（600–1,800 cm⁻¹）による生化学的指紋の取得
• DNAシグナル（791 cm⁻¹）とDAPI染色を用いた画像の精密な位置合わせ
• 機械学習アルゴリズムによる老化細胞の非侵襲的識別バコードの生成

この研究は、老化関連疾患や再生医療の研究において、遺伝子発現だけでなく生化学的変化（特に脂質代謝やタンパク質構造）を同時に評価する重要性を示しています。老化細胞の脂質シグネチャは、細胞膜の流動性やシグナル伝達に影響を与えるため、老化関連疾患のバイオマーカー開発や、老化細胞除去療法（セノリティクス）の効能評価において、新たな指標となり得ます。また、創傷治癒における老化細胞の役割再評価は、組織再生を促進する治療戦略の立案に寄与します。

本研究で用いられたマウス老化モデル（2ヶ月齢と26ヶ月齢）や創傷治癒モデルは、前臨床研究において広く利用可能なモデルです。特に、RamanOmicsによって同定された生化学的シグネチャは、遺伝子改変マウスや薬物投与モデルにおける老化状態の定量的評価に適用可能です。Cyagenが提供する遺伝子改変マウスモデルや、老化関連遺伝子（p21, p16など）を標的としたモデルを用いることで、本研究で示されたメカニズムの検証や、抗老化薬のスクリーニングがより精密に行えるようになります。

RamanOmicsは、細胞老化の空間的・生化学的・分子構造化を解明するための画期的な枠組みを提供しました。この技術は、老化のメカニズム理解を深めるだけでなく、非侵襲的な細胞状態の同定を可能にし、老化関連疾患の診断や治療開発における前臨床研究の精度向上に大きく貢献すると期待されます。