乳腺癌治療の新たな展望：TAM の空間的異質性と CAR-マクロファージ療法の可能性

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤，其临床预后存在显著差异，仅凭受体亚型无法完全解释这种异质性。单细胞和空间分析揭示，即使是同一受体亚型的肿瘤，其内部的免疫和基质细胞群落也存在巨大差异。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是乳腺癌微环境中的关键调节因子，但其功能高度依赖于细胞状态、分子亚型、解剖位置及邻近细胞群。传统的 M1/M2 分类法已无法捕捉 TAM 在发育、转录、代谢和空间上的复杂性，导致对 TAM 功能的理解存在偏差。此外，针对 CSF1/CSF1R 轴的广泛耗竭策略在临床试验中未显示出一致的获益，提示我们需要更精准地理解 TAM 的异质性及其在疾病进展中的作用。

本综述明确指出，乳腺癌中的 TAM 并非单一实体，而是由多种具有不同功能的亚群组成的复杂生态系统。空间分析显示，FOLR2 阳性的驻留样巨噬细胞倾向于占据血管周围生态位，与 CD8+ T 细胞浸润和良好预后相关；而 SPP1 相关的巨噬细胞则位于缺氧或坏死区域，与不良预后相关。研究强调，TAM 的功能不仅取决于其来源（组织驻留或单核细胞招募），更取决于微环境的教育，包括与癌相关成纤维细胞（CAF）、细胞外基质（ECM）及血管的相互作用。此外，治疗（如化疗、免疫检查点阻断）会诱导巨噬细胞发生适应性改变，从而促进耐药性。因此，单纯的数量统计或简单的表型标记不足以预测临床结果，必须结合空间位置和分子状态进行综合评估。

本文采用综述形式，整合了谱系示踪、单细胞测序、空间转录组学、机制研究和临床证据，特别区分了乳腺癌特有的发现与从其他肿瘤外推的假设。文章重点分析了 TAM 的招募、保留、扩增和重编程机制，以及其与恶性细胞、成纤维细胞、基质和淋巴细胞的相互作用。技术层面，强调了利用单细胞和空间多组学技术来解析 TAM 的连续分化轨迹和空间生态位，而非依赖传统的离散分类。

• 整合单细胞测序与空间转录组学数据，解析 TAM 的异质性与空间分布。
• 区分组织驻留巨噬细胞与招募性单核细胞来源的 TAM 及其不同功能。
• 分析化疗、放疗及免疫治疗诱导的巨噬细胞适应性重编程机制。
• 评估 CAR-巨噬细胞（CAR-M）疗法在重塑肿瘤微环境中的潜力与挑战。

本研究为乳腺癌的免疫治疗提供了重要的转化路线图。首先，它指出未来的治疗策略应从非特异性的巨噬细胞耗竭转向状态选择性、空间分辨和时空协调的重编程。例如，恢复巨噬细胞的吞噬功能、破坏趋化因子和纤维化回路、代谢重编程以及将抑制性 TAM 转化为炎症性抗原呈递效应细胞。其次，CAR-M 疗法作为一种新兴策略，结合了抗原导向的吞噬作用、肿瘤浸润、基质重塑和抗原呈递功能，能够激活内源性抗肿瘤免疫。然而，早期临床数据也揭示了抗原异质性、细胞持久性、代谢适应性和规模化生产等挑战。因此，未来的药物开发需结合空间生物标志物，针对特定的 TAM 程序选择靶点，并设计更稳健的 CAR-M 平台。

为了验证上述机制并开发新型疗法，需要构建能够模拟乳腺癌复杂微环境的 前臨床モデル。传统的异种移植模型可能无法完全再现 TAM 的空间分布和异质性。因此，利用 人源化マウス（如 HIS 小鼠或 PBMC 人源化小鼠）来研究人源 TAM 与肿瘤细胞的相互作用至关重要。此外，针对特定基因（如 CSF1R, CCL2, SPP1）的 条件性ノックアウト 或 遺伝子編集 小鼠模型，有助于解析特定 TAM 亚群在疾病进展中的因果作用。对于 CAR-M 疗法的临床前评估，需要开发能够模拟肿瘤基质屏障和免疫抑制微环境的模型，以测试 CAR-M 的浸润能力、持久性和安全性。Cyagen 提供的基因编辑小鼠模型和 CRO 服务可为这些研究提供强有力的工具支持。

乳腺癌中的肿瘤相关巨噬细胞是一个高度可塑且空间异质的细胞群，其功能状态决定了肿瘤免疫微环境的平衡。传统的 M1/M2 分类和广泛耗竭策略已无法满足精准治疗的需求。未来的研究方向应聚焦于解析 TAM 的空间生态位、开发状态选择性的重编程策略以及优化 CAR-M 疗法。通过结合先进的单细胞/空间组学技术和精准的 前臨床モデル，我们有望克服当前的治疗抵抗，为乳腺癌患者带来更有效的免疫治疗新方案。