空間トランスクリプトミクスデータのノイズとバイアスを解消する新手法「resolVI」の登場

空間トランスクリプトミクス（ST）は、組織内の細胞配置と遺伝子発現を同時に可視化する強力な技術ですが、その解析には根本的な課題が存在します。特に、組織切片を細胞ごとに分割する「セグメンテーション」段階において、細胞密度の高さや染色の弱さにより、細胞境界を正確に定義することが困難です。その結果、ある細胞に属すべきRNA分子が隣接する細胞に誤って割り当てられたり、非特異的な背景ノイズが混入したりする「拡散現象」が頻発します。これらの誤りは、細胞状態の同定を歪め、異なる系統の細胞が同じ遺伝子を発現しているという誤った共発現パターンを生み出し、新規細胞状態の発見を阻害しています。

本研究では、これらの課題を解決する確率的フレームワーク「resolVI」を開発しました。resolVI は、任意のセグメンテーションアルゴリズムの出力を入力とし、細胞ごとの遺伝子発現プロファイルを補正します。具体的には、観測された発現量を「真の発現」「隣接細胞からの拡散」「非特異的背景」の 3 つの成分に分解し、変分自己符号化器（VAE）を用いて最適な推定を行います。マウス脳組織の解析では、resolVI を適用することで、微小膠細胞に誤って検出されていた神経マーカーの発現が除去され、細胞タイプの識別精度が大幅に向上することが示されました。また、ヒト肝臓がん組織の解析では、腫瘍微小環境における免疫細胞とがん細胞の空間的な相互作用や、低酸素領域特有の免疫抑制状態など、従来手法では見逃されていた機能的な空間ドメインを明らかにしました。

resolVI は、scvi-tools ライブラリ内でオープンソースとして提供されており、GPU を用いた高速な学習が可能です。このモデルは、観測されたカウントデータを負の二項分布とポアソン分布の組み合わせでモデル化し、細胞の状態を低次元の潜在変数として表現します。特に、バッチ効果の補正や、既知の細胞タイプラベルを部分的に利用する半教師あり学習にも対応しており、データ品質が異なるサンプル間での統合解析を可能にします。

• 入力：細胞ごとの遺伝子発現量、空間位置、組織スライド情報（任意の定量アルゴリズムから生成）
• 出力：バッチ効果補正済みの細胞状態の低次元表現、アーティファクト補正済みの遺伝子発現プロファイル
• モデル構造：発現エンコーダー、発現デコーダー、拡散エンコーダーの 3 つのニューラルネットワークで構成
• 適用対象：イメージングベース（10x Xenium, MERFISH）およびシーケンシングベース（Stereo-Seq, Visium HD）の両方の ST データに対応

この技術は、がん免疫療法の開発や神経変性疾患のメカニズム解明において重要なインパクトを持ちます。特に、腫瘍微小環境における免疫細胞の機能状態（免疫抑制型 vs 炎症型）や、その空間的な分布を正確に評価することは、治療反応性の予測や新たな治療標的の発見に直結します。resolVI によって補正されたデータは、誤った共発現パターンを排除しつつ、真に重要な細胞間相互作用や希少な細胞集団の発現特徴を浮き彫りにするため、より信頼性の高いバイオマーカーの同定や、前臨床 研究における薬効評価の精度向上に寄与します。

空間トランスクリプトミクス解析の高度化は、より精密な マウス 疾患モデルの作製と評価を可能にします。例えば、肝臓がん モデルや大腸炎モデルを用いた研究において、resolVI を活用することで、病変部位の微細な構造変化や免疫細胞の動態を正確に把握できます。また、Cyagen が提供する 遺伝子改変マウス や ヒト化マウス モデルから得られる空間データ解析においても、この補正手法を適用することで、遺伝子欠損や導入が組織レベルでどのような空間的変化をもたらすかを、ノイズの影響を受けずに詳細に解析することが可能になります。

resolVI は、空間トランスクリプトミクス解析における長年の課題であった「セグメンテーション誤差」と「分子拡散ノイズ」を確率的に補正する画期的なツールです。これにより、細胞タイプの識別精度が向上し、組織内の機能的な空間ドメインをより正確に描き出すことが可能になりました。今後は、この手法を標準的な解析フローに組み込むことで、疾患 メカニズムの解明や創薬ターゲットの発見がさらに加速することが期待されます。