マイクロプラスチックとナノプラスチックが肝臓代謝に及ぼすサイズ依存性の影響

プラスチック汚染は環境問題であるだけでなく、ヒトや動物の健康に対する潜在的なリスクとして注目されています。食品や飲料を通じて摂取されたマイクロプラスチック（MPs）やナノプラスチック（NPs）は、腸管を通過して肝臓などの内部臓器に到達することが知られています。肝臓に存在する Kupffer 細胞は、血液中の粒子を捕捉する主要なマクロファージですが、長期的なプラスチック曝露がこれらの細胞機能や肝臓の代謝にどのような影響を与えるか、特に粒子のサイズによる違いについては不明な点が多かったのです。

本研究では、12 週間にわたる慢性曝露モデルを用いて、MPs（500nm）と NPs（50nm）の異なる影響を比較しました。その結果、両者とも主に Kupffer 細胞に蓄積することが確認されましたが、その後の影響はサイズによって大きく異なることが判明しました。MPs は Kupffer 細胞の貪食機能を低下させ、肝細胞への脂質蓄積を促進する一方で、NPs は全身のグルコース代謝やエネルギー消費に影響を与え、高脂肪食下では体脂肪の減少と酸素消費量の増加を引き起こしました。

• マイクロプラスチックは肝臓の脂質蓄積を悪化させる
• ナノプラスチックは全身のエネルギー代謝とグルコース耐性に影響を与える
• Kupffer 細胞の機能障害が肝細胞の代謝異常を誘導する間接的なメカニズムが存在する

研究では、マウスに週 1 回、12 週間にわたり蛍光標識された MPs または NPs を経口投与する慢性曝露モデルを構築しました。組織内での粒子の分布を解析するために、フローサイトメトリー、免疫蛍光染色、電子顕微鏡観察を併用しました。さらに、単一核 RNA シーケンシング（snRNA-seq）により、肝臓内の各細胞タイプ（Kupffer 細胞、肝細胞、内皮細胞など）の遺伝子発現プロファイルを詳細に解析し、サイズ依存的な転写応答を特定しました。

• 12 週間の慢性経口曝露モデルによる生理学的評価
• 単一核 RNA シーケンシングによる細胞特異的な転写応答の解析
• Kupffer 細胞と肝細胞の共培養による細胞間シグナリングの検証
• 高脂肪食（HFD）との組み合わせによる代謝ストレス増幅の評価

この研究は、環境中のプラスチック粒子が代謝性疾患の発症や進行に寄与する可能性を示唆しています。特に、MPs が肝臓の脂質代謝を乱し、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）のリスクを高める可能性は、現代の生活環境を考慮すると無視できません。また、NPs がエネルギー消費を増加させるメカニズムは、肥満治療における新たな標的や、環境要因が代謝恒常性に与える影響を理解する上で重要な手がかりとなります。

本研究で用いられた高脂肪食誘発性肥満モデルや、環境汚染物質曝露モデルは、代謝疾患の病態解明や治療薬評価に有用です。Cyagen では、代謝研究に特化した遺伝子改変マウスモデルや、特定の代謝経路を解析するための前臨床評価サービスを提供しています。特に、Kupffer 細胞の機能や肝脂質代謝を詳細に解析するためのモデルや、環境ストレス下での代謝応答を評価する CRO サービスが、これらの研究課題の解決に貢献できます。

マイクロプラスチックとナノプラスチックは、そのサイズによって Kupffer 細胞の機能を異なる方法で阻害し、肝臓および全身の代謝に深刻な影響を及ぼすことが明らかになりました。この知見は、環境汚染と代謝疾患の関連性を理解する上で画期的であり、将来的な予防策や治療戦略の開発に寄与することが期待されます。