空間的ゲノム構造とクロマチンアクセシビリティを同時に解析する新技術 Spatial-ATAC-Hi-C の登場

細胞の機能は、組織微小環境内の空間的配置と分子の相互作用に大きく依存しています。従来の空間オミクス技術は転写体やタンパク質の空間分布を解析できますが、ゲノムの3D構造（3D genome organization）とクロマチンアクセシビリティを、組織の空間構造を維持したまま同時に解析する手法は限られていました。特に、脳のような複雑な組織や、腫瘍の空間的異質性を理解するためには、細胞タイプごとの3Dゲノム構造と遺伝子制御ネットワークを空間的にマッピングすることが不可欠です。

本研究では、マウスおよびヒトの脳組織を用いて、細胞タイプおよび領域特異的な3Dゲノム構造と遺伝子制御プログラムを明らかにしました。特に、膠芽腫（glioblastoma）や星状細胞腫の患者サンプルにおいて、腫瘍領域ごとに異なる3Dゲノム構造、コピー数変異（CNV）、および構造変異（SV）を検出することに成功しました。これにより、臨床的に重要ながん遺伝子イベントとクローン異質性を空間的に解明することが可能となりました。

開発された「Spatial-ATAC-Hi-C」は、マイクロ流体ベースのプラットフォームを用いた技術です。凍結組織切片を固定し、近接連結（proximity ligation）とTn5トランスポゾームによる断片化を組織上で直接行います。その後、マイクロチャネルを通じて二次元グリッド状の空間バーコードを付与することで、各ピクセルごとの3Dゲノム相互作用マップとクロマチンアクセシビリティ情報を同時に取得します。

• 組織切片上でin situで3Dゲノム構造とクロマチンアクセシビリティを同時プロファイリング
• マイクロ流体デバイスを用いた高精度な空間バーコーディング（2,500ピクセル）
• マウス脳、ヒト小脳、および脳腫瘍サンプルでの実証実験

この技術は、脳疾患における神経細胞と非神経細胞の空間的相互作用を解明する強力なツールとなります。また、脳腫瘍研究においては、腫瘍内部の空間的異質性や、特定の領域で起こる遺伝子融合、コピー数増幅などの異常を同定できるため、新たな治療標的の発見や、個別化医療への応用が期待されます。特に、Cdk4ノックアウトマウスモデルやEGFRヒト化マウスモデルなどのがん関連遺伝子の空間的増幅パターンを解析できる点は、創薬ターゲットの検証に極めて有用です。

Spatial-ATAC-Hi-Cで得られる知見は、より詳細な機能解析を行うための前臨床モデルの設計に直結します。例えば、特定の細胞タイプで異常な3Dゲノム構造を示す領域を特定できれば、その領域に関与する遺伝子を標的としたKnockoutマウスやKnock-inマウスを作成し、疾患メカニズムの解明や薬効評価に利用できます。また、Cyagenが提供する遺伝子編集マウスモデルや、腫瘍微小環境を再現したヒト化マウスモデルと組み合わせることで、より現実に即した前臨床研究が可能となります。

Spatial-ATAC-Hi-Cは、組織の空間構造を損なうことなく、ゲノムアーキテクチャとクロマチン状態を同時に可視化する画期的な技術です。脳科学やがん研究の分野において、細胞間の空間的関係が遺伝子発現や疾患進行にどう影響するかを解明する鍵となります。今後は、この技術を応用した前臨床モデルの構築や、創薬ターゲットの探索がさらに加速することが期待されます。