肺カルチノイドにおける Tarlatamab の高い奏効率：DLL3 高発現腫瘍への新たな治療戦略

肺カルチノイド（PC）は、肺の分化良好な神経内分泌腫瘍であり、その一部は転移性疾患として予後不良となります。従来の全身療法は奏効率が低く（2〜25%）、標準的な治療選択肢が限られていることが大きな課題です。特に、化学療法に対して抵抗性を示しつつも、進行性の疾患として患者に苦痛を与えるこの疾患の特性は、新たな治療戦略を急務としています。

近年、小細胞肺がん（SCLC）において DLL3 発現を標的とした二重特異性 T 細胞結合型抗体（BiTE）である Tarlatamab の有効性が示されました。肺カルチノイドの多くは DLL3 を発現していますが、この腫瘍に対する Tarlatamab の有効性は未知数でした。この研究は、DLL3 高発現の肺カルチノイド患者における Tarlatamab の臨床応用可能性を初めて示したものです。

メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターで行われたこの研究では、DLL3 高発現の転移性肺カルチノイド患者 11 例を対象に Tarlatamab を投与しました。その結果、全例で測定可能な病変の縮小が確認され、客観的奏効率（ORR）は 73%（8/11）、疾患制御率（DCR）は 100%（11/11）という驚くべき高率を示しました。

特に注目すべきは、中枢神経系（CNS）のみ病変を有する患者でも反応が認められた点です。一方で、細胞性サイトカイン放出症候群（CRS）は 82% の患者で発現し、そのうち 22% が 3 度以上の重症例でした。これは SCLC 患者群よりも高い発現率であり、肺カルチノイドの生物学的特性や DLL3 発現レベルが免疫反応の強さに影響している可能性が示唆されます。

本研究は、2026 年 1 月 1 日までに Tarlatamab を投与された肺カルチノイド患者の後ろ向きコホート研究です。診断は 2022 年 WHO 分類に基づき、中央レビューで確認されました。DLL3 発現は免疫組織化学染色（clone SP347）により評価され、すべての患者で 90〜100% の細胞が中等度から強発現を示しました。

• 治療反応評価は RECIST v1.1 に準拠し、中枢神経病変には神経放射線科医が評価を実施
• 分子プロファイリングは MSK-IMPACT（組織）または MSK-ACCESS（血漿）を用いて実施
• CRS と ICANS の評価は ASTCT コンセンサスガイドラインに基づきグレード付け
• 不応例（3 例）はすべて CCND1 増幅を有しており、これが予後因子となる可能性が示唆された

本結果は、希少腫瘍である肺カルチノイドに対する画期的な治療選択肢の存在を示しています。従来の化学療法や分子標的薬が奏効しにくいこの疾患において、DLL3ヒト化マウスモデル 標的免疫療法が有効であることは、創薬研究において重要なマイルストーンです。特に、不応例に共通して見られた Ccnd1ノックアウトマウスモデル 増幅は、治療反応性を予測するバイオマーカーとしての価値が期待されます。

また、CRS の発現頻度と重症度が SCLC よりも高いという知見は、免疫療法の安全性プロファイルを評価する際、腫瘍の種類や微環境の違いを考慮する必要があることを示しています。前臨床段階において、免疫チェックポイント阻害剤 や 二重特異性抗体 の毒性を評価するモデルの重要性が再認識されます。

DLL3 高発現の肺カルチノイドモデルを用いた前臨床研究は、本臨床結果のメカニズム解明や安全性評価に不可欠です。特に、ヒト化マウス モデル（HIS/PBMC 移植マウス）を用いることで、ヒトの T 細胞を介した DLL3 標的療法の有効性と CRS 発現メカニズムを再現・評価することが可能です。

さらに、CCND1 増幅を有する細胞株や遺伝子編集マウスモデルを構築することで、治療抵抗性のメカニズム解明や、併用療法の開発が期待されます。Cyagen の遺伝子編集技術や ヒト化マウス 作成サービスは、このような希少腫瘍の創薬研究を加速させる重要なツールとなります。

本論文は、DLL3 高発現の肺カルチノイドにおいて Tarlatamab が高い奏効率を示すことを初めて実証しました。安全性面での課題（CRS）は残るものの、この結果は希少腫瘍治療の新たな地平を開くものです。今後の前臨床研究では、ヒト化免疫系マウス を活用したメカニズム解明と、バイオマーカーに基づく患者層別化が鍵となります。