IGF1Rを活用したBBB・筋肉送達：ヒト化マウスモデルによる前臨床検証
インスリン様成長因子1受容体（IGF1R）は、成熟型がα2β2ヘテロ四量体構造をとる古典的なI型受容体型チロシンキナーゼです。長年、IGF1Rを標的とする創薬は主に腫瘍や自己免疫疾患を中心に進められてきました[1-3]。しかし、生体高分子の送達技術が急速に進展するなかで、IGF1Rが脳微小血管内皮細胞および一部の末梢組織で示す特徴的な高発現パターンは、その応用範囲を大きく広げています。現在、IGF1Rは甲状腺眼症（TED）の検証済み標的であるだけでなく、血液脳関門（BBB）を越え、siRNAなどの核酸医薬を筋肉へ効率的に送達するための中核的な「シャトルキャリア」としても注目されています。
図1. IGF1Rの構造とリガンド結合様式の模式図[3]。
TED・腫瘍領域で検証されたIGF1R標的
病的条件下では、IGF1Rの異常な活性化が複数の疾患進行と密接に関係します。腫瘍微小環境では、IGF1Rがしばしば高発現し、抗アポトーシス因子として悪性形質転換、増殖、転移を促進します。甲状腺関連眼症（TED）患者の眼窩線維芽細胞では、IGF1Rが甲状腺刺激ホルモン受容体（TSHR）と機能的複合体を形成します。この複合体は自己抗体刺激によりヒアルロン酸の大量合成を誘導し、IL-6やIL-8などの炎症性サイトカインを放出させ、最終的に眼窩組織の炎症、浮腫、眼球突出を引き起こします[4-6]。FDAに承認された拮抗型モノクローナル抗体teprotumumab（Tepezza）は、TSHR/IGF1Rシグナルのクロストークを阻害し、眼球突出と炎症症状を有意に改善することで、TED治療におけるIGF1Rの中核的な標的位置づけを確立しました[6-7]。
図2. TEDにおいてTSHR–IGF1R複合体が眼窩組織リモデリングを駆動する病理機構[7]。
IGF1R vs TfR1：CNS送達に向けた超高速エンドサイトーシス型BBBシャトル
抗体やオリゴヌクレオチドなどの高分子医薬は中枢神経系（CNS）疾患に対して大きな治療可能性を持つ一方、BBBは脳内曝露を制限する大きな障壁です。受容体介在性トランスサイトーシス（RMT）を利用する送達プラットフォームのなかでは、トランスフェリン受容体1（TfR1）が最も進んだ候補として注目されています。しかし、TfR1ベースのアプローチには、末梢の網状赤血球で広く発現することによる全身性毒性リスクや、加齢に伴う発現低下といった課題があり、晩発性神経変性疾患での応用には制約があります[8]。
これに対しIGF1Rは、脳微小血管内皮細胞で高く発現する一方、多くの正常末梢組織では比較的低い発現にとどまるため、CNS送達に適した安全域が期待されます。ABL BioのGrabody-Bプラットフォームは、IGF1R標的BBBシャトルの多面的な利点を示す代表例です[9-12]。
- 超高速エンドサイトーシス：TfR1が古典的なクラスリン依存経路に依存し、30〜120分を要するのに対し、IGF1Rはクラスリン経路とカベオリン経路の両方を利用し、さらにfast endophilin-mediated endocytosis（FEME）に強く依存します。高分解能イメージングではアクチンフィラメントとの密接な結合が観察され、30秒以内に細胞内小胞構造を形成できます。
- 高い送達効率：FnIII-2ドメインなどの非中和エピトープを標的とするIGF1Rシャトル抗体は、通常のIGF1R生理シグナルに干渉しにくく、動物モデルで高分子薬物の脳内送達効率を約10倍向上させることが示されています。
- 加齢に対する安定性：IGF1Rの発現はライフスパンを通じて比較的安定しており、アルツハイマー病（AD）やパーキンソン病（PD）などの晩発性神経変性疾患に適したプラットフォームと考えられます。
表1. IGF1R-BBB送達プラットフォームとTfR1-BBB送達プラットフォームの比較[9-12]。
IGF1R-siRNAコンジュゲートによる筋肉・心臓・肝臓での強力なノックダウン
BBBシャトルはIGF1RのCNS送達能力を示す一方で、筋肉、心臓、肺などの末梢組織での高効率な取り込みは、核酸医薬の応用範囲をさらに広げる可能性があります。とくにsiRNAの肝外組織、なかでも筋肉や心臓への効率的な送達は、業界全体の重要課題でした。Ionis PharmaceuticalsとABL Bioの共同研究では、Hprt遺伝子を標的とするsiRNAをIGF1Rシャトル抗体（Clone F）に結合させ、Clone F-Hprtコンジュゲートを構築しました。静脈内（IV）または皮下（SC）投与後、このコンジュゲートはBBBを通過し、線条体や視床などの深部CNS組織だけでなく、大腿四頭筋、心臓、肺、肝臓などの末梢組織でも強力な遺伝子サイレンシングを示しました[13]。
- 高い筋肉感受性：マウス大腿四頭筋では、0.3 mg/kgという低用量の単回静脈内投与で約50%のHprt mRNAノックダウンが得られました。
- 広範な末梢組織カバー：10 mg/kg投与では、肝臓、大腿四頭筋、心臓における標的遺伝子の残存発現量がそれぞれ10.9%、22.0%、38.3%まで低下しました。
- 著しい組織取り込み：裸のsiRNAと比較して、Clone F-Hprtは肝臓で約170倍、肺で数十倍のsiRNA蓄積を示しました。
図3. IGF1R抗体ベースのsiRNAコンジュゲートによる末梢組織での効率的な標的ノックダウン[13]。
Grabody-Bに結合したsiRNAは、中枢神経系で標的遺伝子発現を低下させるだけでなく、骨格筋でも顕著なノックダウンを示し、一部のモデルでは筋肉での効果が脳を上回ることも報告されています。この予想外の結果は、代謝疾患や筋疾患治療の開発戦略に大きな示唆を与えました。Grabody-BがBBB、筋肉、脂肪組織で示した送達能力を背景に、Eli LillyとABL Bioは、神経疾患に加え、体重管理や筋肉維持の領域も視野に入れた包括的な提携を結び、5500万米ドルの契約一時金（株式投資を含む）を伴う協業を発表しました[14]。IGF1Rプラットフォームは、CNSに限定された「入口」から、肥満やサルコペニアなどの全身性代謝疾患を対象とする多用途な送達基盤へ発展する可能性があります。
SanofiがGrabody-Bベースのパーキンソン病候補薬ABL301（SAR446159）を最近優先開発リストから外したことは、機序の失敗を意味するものではありません。報道によれば、この判断は薬効評価の精度を確保するためのものであり、Sanofiは専用のα-シヌクレイン検出アッセイを開発し、第II相試験前に第Ib相試験で用量最適化を行う計画です。この調整は、加齢関連神経疾患におけるIGF1Rの潜在的優位性を否定するものではありません[15]。
表2. Grabody-Bプラットフォームを検証する主要BD取引[14-15]。
BBBシャトルと前臨床検証を支えるCyagenのhIGF1Rヒト化マウス
IGF1R標的治療薬の開発は急速に進んでいますが、ヒトとマウスのタンパク質配列や立体構造の差異により、ヒト特異性の高い抗体やブレインシャトル分子を野生型マウスで正確に評価できないことがあります。IGF1R標的療法および高分子送達プラットフォームの臨床移行を加速するため、サイヤジェン（Cyagen）は複数のIGF1Rヒト化マウスモデルを開発しています。
| 製品名 | 製品番号 | 系統正式名称 |
|---|---|---|
| hIGF1Rマウス | C001623 | C57BL/6NCya-Igf1rem2(hIGF1R)/Cya |
| hIGF1R（BALB/c）マウス | C001624 | BALB/cAnCya-Igf1rem1(hIGF1R)/Cya |
| hIGF1R/huTFRCマウス | C001985 | C57BL/6NCya-Igf1rtm2(hIGF1R)Tfrctm2(hTFRC)/Cya |
| hIGF1R/huTFRC/huCD98HCマウス | C002061 | C57BL/6NCya-Igf1rem2(hIGF1R)Tfrctm2(hTFRC)Slc3a2tm1(hSLC3A2)/Cya |
主な検証データ
● hIGF1Rマウス（C57BL/6背景、製品番号：C001623）
図4. hIGF1Rマウスにおける各組織のヒトおよびマウスIGF1R遺伝子・タンパク質発現。
注：抗体の交差反応性により、IGF1Rヒト化マウスおよび対照組織のいずれにおいてもマウスIGF1Rタンパク質（mIGF1R）が検出される場合があります。
● hIGF1R（BALB/c）マウス（BALB/c背景、製品番号：C001624）
図5. hIGF1R（BALB/c）マウスにおける各組織のヒトおよびマウスIGF1R遺伝子・タンパク質発現。
注：抗体の交差反応性により、IGF1Rヒト化マウスおよび対照組織のいずれにおいてもマウスIGF1Rタンパク質（mIGF1R）が検出される場合があります。
モデル概要
IGF1R標的療法をコンセプト段階から臨床応用へ進めるには、予測性の高いin vivoツールが不可欠です。サイヤジェン（Cyagen）の検証済みhIGF1Rヒト化マウスモデルは、遺伝子およびタンパク質レベルでヒトIGF1Rを安定発現し、ヒト受容体への精密な結合評価、抗体スクリーニング、siRNAコンジュゲート評価を支援します。
TED向け拮抗抗体の薬効評価から、IGF1Rベースのシャトルモジュールによる脳・筋肉送達の検証まで、これらのモデルは臨床移行価値の高いデータ取得に貢献します。神経変性疾患、自己免疫性眼疾患、筋肉代謝疾患における標的治療研究に適したin vivoプラットフォームです。
複数のトランスサイトーシスプラットフォームを比較する場合は、独自のhIGF1R/huTFRC二重ヒト化モデル（製品番号：C001985）を用いることで、横並びの薬効評価および体内分布解析が可能になります。CNSおよび筋肉送達プログラムにおける種差・交差反応性のリスクを低減し、信頼できる前臨床データ取得を支援します。
ワンストップ・マウスモデル検索プラットフォーム：MouseAtlas
MouseAtlas（マウスアトラス）は、KOマウスからヒト化マウスまで、遺伝子や製品モデル名で検索できるプラットフォームです。生体マウスか精子凍結状態か、リアルタイムの在庫状況、検証データ、詳細な説明を直感的に確認でき、直接注文も可能です。社内の製品管理システムと連携して常に最新情報が更新されており、現在39,000種類以上のモデルマウスを収録しています。研究者の皆様にとって非常に便利なワンストップソリューションです。
サイヤジェン（Cyagen）について
Cyagen Biosciences Inc.（「サイヤジェン（Cyagen）」）は2006年、医薬品開発業務受託機関及び細胞関連製品メーカーとして創業しました。現在、世界に1000名以上の社員が勤務しています。本社をアメリカ・カリフォルニア州シリコンバレーに置き、中国の蘇州と広州を製造拠点にしています。2016年に日本支店（サイヤジェン株式会社）を開設しました。遺伝子改変アニマルモデル作製のリーディングカンパニーとして、リーズナブルな価格帯で、高品質の試薬・ツールを提供しています。Cyagenはマウスモデルの提供だけでなく、眼科、神経科学、腫瘍免疫など様々な分野で契約研究機関（CRO）サービスも提供しています。私たちは遺伝性疾患の研究を支援し、遺伝子治療薬の開発を促進することを目指しています。
FAQ
IGF1RはなぜBBB送達のシャトル分子として注目されていますか？
IGF1Rは脳微小血管内皮細胞で高く発現し、IGF1R標的抗体が受容体介在性トランスサイトーシスを利用できるためです。TfR1と比較して、加齢による発現低下が小さい点や、非中和エピトープを選ぶことで生理的シグナルへの干渉を抑えられる点も、CNS送達で評価されています。
IGF1RプラットフォームはCNS以外の組織にも応用できますか？
原文で紹介されたClone F-Hprtコンジュゲートの研究では、静脈投与または皮下投与後にCNSだけでなく、骨格筋、心臓、肺、肝臓でも標的遺伝子のノックダウンが観察されています。特に筋肉で低用量から反応が得られた点は、肝外siRNA送達の観点で重要です。
hIGF1Rヒト化マウスはどのような研究に適していますか？
ヒトIGF1Rに特異的な抗体、BBBシャトル分子、siRNAコンジュゲート、TED向け拮抗抗体などの結合性、薬効、体内分布、安全性をin vivoで評価する研究に適しています。野生型マウスで問題となるヒト・マウス間の配列や構造差を低減できます。
hIGF1R/huTFRC二重ヒト化マウスを使う利点は何ですか？
IGF1R系とTfR1系のBBBシャトルを同一のヒト化背景で比較できる点が利点です。CNS送達効率、組織分布、標的結合性、薬効を横並びで検証し、候補分子の優先順位付けに役立ちます。
IGF1R標的はTED以外でも有用ですか？
IGF1Rは腫瘍、自己免疫性眼疾患、神経変性疾患向けの送達、筋肉代謝関連疾患など、複数領域で検討されています。ただし、用途ごとに作用機序や安全性上の懸念が異なるため、疾患関連モデルでの前臨床検証が重要です。
参考文献
[1] Li J, et al. Structural basis of the activation of type 1 insulin-like growth factor receptor. Nat Commun. 2019.
[2] Bailes J, et al. Insulin-Like Growth Factor-1 (IGF-1) and Its Monitoring in Medical Diagnostic and in Sports. Biomolecules. 2021.
[3] Werner H. The IGF1 Signaling Pathway: From Basic Concepts to Therapeutic Opportunities. Int J Mol Sci. 2023.
[4] Kim DW, et al. Transcriptomic profiling of thyroid eye disease orbital fat demonstrates differences in adipogenicity and IGF-1R pathway. JCI Insight. 2024.
[5] Cui X, et al. A review of TSHR- and IGF-1R-related pathogenesis and treatment of Graves' orbitopathy. Front Immunol. 2023.
[6] Wiersinga WM, et al. Thyroid eye disease (Graves' orbitopathy): clinical presentation, epidemiology, pathogenesis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025.
[7] Girnita L, et al. It Takes Two to Tango: IGF-I and TSH Receptors in Thyroid Eye Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2022.
[8] Sheff J, et al. Defining the epitope of a blood-brain barrier crossing single domain antibody specific for the type 1 insulin-like growth factor receptor. Sci Rep. 2021.
[9] Shin JW, et al. Grabody B, an IGF1 receptor-based shuttle, mediates efficient delivery of biologics across the blood-brain barrier. Cell Rep Methods. 2022.
[10] Costain WJ, et al. In vivo brain delivery of BBB-enabled iduronate 2-sulfatase in rats. Fluids Barriers CNS. 2025.
[11] Shugart J. TfR, no longer lone star? New shuttles use other keys to unlock brain. AlzForum. 2025.
[12] An S, et al. A brain-shuttled antibody targeting alpha synuclein aggregates for the treatment of synucleinopathies. NPJ Parkinsons Dis. 2025.
[13] Tian M, et al. Systemic and local delivery of siRNA to the CNS and periphery via anti-IGF1R antibody conjugation. bioRxiv. 2026.
[14] Kim J-h. ABL Bio seals $2.6 bil. Lilly brain-drug deal and $15m stake to back new cancer drugs. Korea Biomedical Review. 2025.
[15] Park H-j. ABL Bio's Parkinson's drug licensed to Sanofi deprioritized: What it means. Seoul Economic Daily. 2026.
