IGF1Rの多面的役割：成長制御、腫瘍進展、神経疾患研究の新しい視点

IGF1R研究の歩み

細胞シグナル伝達の複雑なネットワークにおいて、インスリン様成長因子1受容体（IGF1R）遺伝子は重要なハブとして位置づけられます。IGF1Rがコードする受容体は、細胞の増殖、生存、分化を制御し、正常な成長発達に必須であるだけでなく、がんや神経疾患など多くの疾患メカニズムとも深く関わっています。

IGF1R研究の端緒は、20世紀50年代末に行われた成長ホルモン作用機序の研究にあります。当時、硫酸イオンの軟骨への取り込みは成長ホルモンの直接作用ではなく、血清中の媒介因子である「硫酸化因子」を介して生じることが示されました。その後、「ソマトメジン」という概念が提唱され、成長ホルモンが体内の標的器官に及ぼす作用を仲介する分子群として研究が進みました。

さらに生化学的解析により、血清中に存在する2種類の近縁な成長促進ペプチドが同定されました。これらはインスリン様活性を持ちながら、インスリン抗体では阻害されないことから、インスリン様成長因子（IGF）ファミリーの理解へとつながりました。1986年にはIGF1R遺伝子のcDNAが取得され、IGF1Rの構造と機能をめぐる本格的な研究が始まりました。

成長発達、がん、神経疾患におけるIGF1R

成長発達を支える中核的な受容体

IGF1Rは胚発生の段階から個体の成長を支えています。ゼブラフィッシュではIgf1raおよびIgf1rbが胚の生存に重要であり、Igf1rを欠損したマウスでは重度の成長遅延が認められます。ヒトでもIGF1Rの異常は低身長と関連し、small for gestational age（SGA）児や特発性低身長症の患者でIGF1R変異が検出されることがあります。

図1. E19野生型マウス（+/+）とIgf1r（+/-）の身体サイズ表現型例[1]。出典：Nature

腫瘍進展に関わる複雑な分子標的

がん領域では、IGF1Rは多面的な役割を担います。IGF1Rは多くの腫瘍細胞表面に発現しており、その発現異常はがんの発生と進展に関与します。IGF-1またはIGF-2によりIGF1Rが活性化されると、PI3K/Akt経路とMAPK経路が作動し、腫瘍細胞の増殖促進、アポトーシス抑制、遊走および浸潤能の増強につながります。

乳がんでは、IGF1R高発現が腫瘍増殖、転移、放射線療法や化学療法への抵抗性と関連することが報告されています。また、IGF1Rは腫瘍微小環境（TME）の形成にも関与します。非小細胞肺がん（NSCLC）患者では、腫瘍サンプルおよび血清においてIGF1R増幅、mRNA発現、IGF1R/p-IGF1Rタンパク質発現、血清中IGF1Rレベルの上昇が観察されています。一方、Igf1r欠損マウスでは、腫瘍の成長、増殖、炎症、血管新生が抑制され、アポトーシスが増加し、肺転移負荷が低下しました。

図2. IGF1Rシグナル伝達[2]。出典：PMC

神経疾患研究における新しい手掛かり

神経系でもIGF1Rは重要な研究対象です。自閉スペクトラム症（ASD）患者では、IGF1Rの希少変異が報告されており、脳内のパルブアルブミン（PV）介在ニューロンでIGF1R発現が上昇することも示されています。全エクソーム解析（WES）では、中国漢族ASD患者コホートおよび関連データベースのASD患者において、IGFシグナル経路の主要構成因子、とくにIGF1Rに希少変異が富集する傾向が確認されました。

単一細胞RNAシーケンス（scRNA-seq）では、ASD小児の皮質組織におけるPV介在ニューロンでIGF1Rの発現上昇が認められ、脳オルガノイドのトランスクリプトーム解析でもIGF1RとASDの有意な関連が示されました。これらの知見は、ASDの発症機序を理解し、潜在的な治療標的を探索するための新しい方向性を提供します。

図3. IGF1R構造ドメインにおける希少病原性変異の位置。BおよびCはASD患者のみに認められた変異位置を示す[3]。出典：PMC

SCLC研究の新展開とIgf1rマウスモデル

2025年、Nature Cancerに掲載された研究では、40例の患者由来小細胞肺がん（SCLC）オルガノイドライブラリーが構築され、既知のSCLC分子サブタイプが網羅的に解析されました。この研究により、IGF-1受容体（IGF1R）が非神経内分泌（非NE）型SCLCで重要な役割を果たすことが明らかになり、IGF1R阻害剤の治療可能性がin vitroおよびin vivoで検証されました。この成果は、SCLCにおけるサブタイプ別精密治療の新たな標的を提示し、治療戦略構築の基盤となる知見です[4]。

IGF1R研究の流れをたどると、IGF1Rは成長発達制御の理解から、がん精密医療における重要標的へと研究範囲を広げてきました。とくに非NE型SCLCで示されたIGF1R依存性は、今後の治療標的探索において重要な位置を占めます。サイヤジェン（Cyagen）は、前沿的な遺伝子編集技術を基盤に、標準化されたIgf1r 遺伝子改変マウスモデルを提供しています。これらのモデルは、細胞種や疾患ステージごとのIGF1R発現制御、他の遺伝子やシグナル経路との相互作用解析に有用です。

関連するIgf1rモデルとして、全身性KO解析に利用できるIgf1r-KOマウスと、Cre系統との組み合わせにより条件付き解析が可能なIgf1r-floxマウスがあります。研究目的に応じてモデルを選択することで、IGF1Rの機能をより精密に解析できます。

サイヤジェン関連モデル

関連発表文献（抜粋）

Zhu J, Li Q, Sun Y, Zhang S, Pan R, Xie Y, Chen J, Shi L, Chen Y, Sun Z, Zhang L. Insulin-Like Growth Factor 1 Receptor Deficiency Alleviates Angiotensin II-Induced Cardiac Fibrosis Through the Protein Kinase B/Extracellular Signal-Regulated Kinase/Nuclear Factor-κB Pathway. J Am Heart Assoc. 2023 Sep 19;12(18):e029631.

参考文献

[1] Holzenberger M, Dupont J, Ducos B, Leneuve P, Géloën A, Even PC, Cervera P, Le Bouc Y. IGF-1 receptor regulates lifespan and resistance to oxidative stress in mice. Nature. 2003 Jan 9;421(6919):182-7. doi: 10.1038/nature01298.

[2] Werner H. The IGF1 Signaling Pathway: From Basic Concepts to Therapeutic Opportunities. Int J Mol Sci. 2023 Oct 4;24(19):14882. doi: 10.3390/ijms241914882.

[3] Yang K, Zhang T, Niu R, Zhao L, Cheng Z, Li J, Wang L. Unveiling the role of IGF1R in autism spectrum disorder: a multi-omics approach to decipher common pathogenic mechanisms in the IGF signaling pathway. Front Genet. 2024 Sep 23;15:1483574. doi: 10.3389/fgene.2024.1483574.

[4] Fukushima T, Togasaki K, Hamamoto J, Emoto K, Ebisudani T, Mitsuishi A, Sugihara K, Shinozaki T, Okada M, Saito A, Takaoka H, Ito F, Shigematsu L, Ohta Y, Takahashi S, Matano M, Kurebayashi Y, Ohgino K, Sato T, Kawada I, Asakura K, Hishida T, Asamura H, Ikemura S, Terai H, Soejima K, Oda M, Fujii M, Fukunaga K, Yasuda H, Sato T. An organoid library unveils subtype-specific IGF-1 dependency via a YAP-AP1 axis in human small cell lung cancer. Nat Cancer. 2025 May;6(5):874-891. doi: 10.1038/s43018-025-00945-y.

著者：万常

サイヤジェンのマウスモデル研究支援

サイヤジェン（Cyagen）について

Cyagen Biosciences Inc.（「サイヤジェン（Cyagen）」）は2006年、医薬品開発業務受託機関及び細胞関連製品メーカーとして創業しました。現在、世界に1000名以上の社員が勤務しています。本社をアメリカ・カリフォルニア州シリコンバレーに置き、中国の蘇州と広州を製造拠点にしています。2016年に日本支店（サイヤジェン株式会社）を開設しました。遺伝子改変アニマルモデル作製のリーディングカンパニーとして、リーズナブルな価格帯で、高品質の試薬・ツールを提供しています。Cyagenはマウスモデルの提供だけでなく、眼科、神経科学、腫瘍免疫など様々な分野で契約研究機関（CRO）サービスも提供しています。私たちは遺伝性疾患の研究を支援し、遺伝子治療薬の開発を促進することを目指しています。

IGF1R研究に関するFAQ

IGF1Rはどのような遺伝子ですか？

IGF1Rはインスリン様成長因子1受容体をコードする遺伝子で、IGF-1やIGF-2の刺激を受けて細胞増殖、生存、分化に関わるシグナル伝達を制御します。成長発達だけでなく、腫瘍、神経疾患、代謝関連の研究でも重要な分子です。

Igf1rノックアウトマウスはどのような研究に使われますか？

Igf1rノックアウトマウスは、IGF1Rが個体の成長、寿命、酸化ストレス応答、腫瘍進展、心血管病態などに及ぼす影響を調べるために用いられます。全身性の欠損では強い発育表現型が出る可能性があるため、研究目的に応じたモデル選択が重要です。

Igf1r-floxマウスを使う利点は何ですか？

Igf1r-floxマウスはCre系統と組み合わせることで、特定の組織や細胞種、特定の時期にIgf1rを欠損させる条件付き解析が可能です。腫瘍微小環境、神経細胞、内皮細胞など、細胞種ごとの機能を分けて解析する研究に適しています。

IGF1Rは小細胞肺がん研究でなぜ注目されていますか？

2025年のSCLCオルガノイド研究では、非神経内分泌型SCLCにおけるIGF1R依存性が示され、IGF1R阻害剤の治療可能性がin vitroおよびin vivoで検証されました。サブタイプに基づく精密治療の候補標的として注目されています。

IGF1RとASD研究にはどのような関連がありますか？

ASD患者集団および関連データベースの解析では、IGFシグナル経路の構成因子、特にIGF1Rに希少変異が富集する傾向が報告されています。ASD児の皮質組織ではPV介在ニューロンにおけるIGF1R発現上昇も示され、神経発達研究の新しい手掛かりとなっています。