IL-12/IL-23通路標的薬の研究開発動向とヒト化マウスモデル

IL-12/IL-23通路の臨床価値とp40阻害の課題

2026年時点で、IL-12/IL-23 p40を標的とするウステキヌマブ（Stelara^®）が初めて承認されてから17年が経過しました。乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎などの適応で広く用いられ、累計治療患者は100万人を超え、年間売上は一時100億米ドル規模に達しました。この成功は、IL-12/IL-23通路が自己免疫・炎症性疾患の治療標的として大きな臨床的価値を持つことを示しています。

図1. ウステキヌマブの開発経緯の概要。

一方で、ウステキヌマブの添付文書では、重篤な感染症や結核などの日和見感染リスクが重要な安全性情報として記載されています。p40サブユニットを標的とする二重経路阻害は自己免疫性炎症を制御できる一方、IL-12の非特異的な抑制により、宿主の自然免疫防御に影響する可能性があります。

図2. STELARA^®添付文書における重篤な感染症リスクの注意喚起[1]。

この機序上の課題は、IL-12/IL-23通路標的薬の開発を「p40による二重阻害」から、疾患駆動性のより高いIL-23通路を選択的に抑える方向へと移行させる大きな要因になりました。

精密標的化：IL-23p19選択的阻害へのシフト

IL-12/IL-23通路に関する理解が深まるにつれ、p40阻害薬の臨床的成功は主にIL-23抑制に由来する可能性が示されました。IL-23p19の異常高発現は、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎など、多くの免疫炎症性疾患で中心的な駆動因子とされています。

2023年9月にウステキヌマブの主要特許が満了した後、複数のバイオシミラーが市場に参入しました。同時に、グセルクマブ、チルドラキズマブ、リサンキズマブなどのIL-23p19選択的阻害薬が臨床開発と承認を進め、治療戦略は「二重阻害」から「精密阻害」へと変化しています。

図3. IL-23p19単一標的阻害薬のパイプライン状況（検索日：2026年8月25日）。

リサンキズマブやグセルクマブは、p40阻害薬であるウステキヌマブとの直接比較試験で非劣性または優越性を示しています。UltIMMaのオープンラベル延長（LIMMitless）データでは、リサンキズマブ治療52週時点でPASI 90が87%、PASI 100が61%に達し、慢性疾患患者の1年間治療完了率は95%でした。

図4. IL-23p19特異的抗体とウステキヌマブの頭対頭試験結果[5-8]。

さらに、国産IL-23p19抗体であるピカンキバート（picankibart）は、登録第III相CLEAR-1試験において、重症斑状乾癬患者500例を対象に16週時点のPASI 90応答率80.3%（プラセボ2.0%）、sPGA 0/1 93.5%（プラセボ13.1%）を示しました。200 mgおよび100 mgの12週維持投与では、効果が52週まで維持され、9割超の患者で皮疹のほぼ消失が確認されました。

図5. ピカンキバートの16週時点および52週までの主要評価項目達成率[9]。

IL-23p19×TL1A二重標的が示す次の開発機会

IL-23p19単一標的阻害薬の臨床効果が高い水準に達する一方で、さらなる寛解深度と持続性を求めて、業界では二重経路を同時に制御する戦略が検討されています。特にIBD領域では、IL-23単独阻害だけでは十分な効果を得にくい難治例が存在し、慢性炎症を維持する複数の因子を同時に標的化する必要性が高まっています。

TL1Aは受容体DR3を介して炎症性腸疾患における粘膜炎症や線維化に関与する重要な因子であり、二重特異性抗体の有望な標的となっています。IL-23とTL1Aを同時に阻害することで、炎症抑制の深度を高め、難治性IBDに対する新たな治療選択肢につながる可能性があります。

図6. IL-23p19×TL1A二重特異性抗体パイプライン（検索日：2026年8月25日）。

Cyagenのヒト化マウスモデルで薬剤開発の潮流に対応

ウステキヌマブの実績、IL-23p19選択的阻害薬の拡大、さらにIL-23p19×TL1A二重特異性抗体の開発は、IL-12/IL-23通路の創薬が多標的かつ精密化する段階に入ったことを示しています。ヒトIL-12B/p40、IL23A/p19、TL1Aなどを標的とする薬剤では、臨床前評価においてヒト標的との結合性と機能阻害を反映できる動物モデルが重要です。

野生型マウスでは、標的タンパク質の配列やエピトープがヒトと異なるため、ヒト抗体や二重特異性抗体の結合特性を十分に再現できない場合があります。そのため、ヒト標的配列を導入したヒト化マウスモデルは、薬効、標的特異性、安全性を評価するための重要な前臨床プラットフォームとなります。

huIL12Bマウス：p40標的薬評価のためのモデル設計

CyagenのIL12Bヒト化マウス（製品番号：C001619）は、小鼠Il12b遺伝子の開始コドンから終止コドンまでを、ヒトIL12B遺伝子の対応配列に置換して構築されています。マウス自身の免疫系を保持しながら、ヒトp40標的を発現させることで、IL-12p40抗体などの評価に使用できます。

RT-qPCR解析では、モデルマウスの胸腺および脾臓でヒトIL12B転写産物が検出され、マウス由来Il12b転写産物は検出されませんでした。これにより、IL12B標的がヒト化されていることが確認されています。

図7. huIL12Bマウスの胸腺および脾臓におけるヒトおよびマウスIL12B転写レベル。

タンパク質レベルでも、ELISAによりIL12Bヒト化マウスの血漿中でヒトIL12p40タンパク質が特異的に検出されました。腹腔内LPS投与後には、ヒトIL12p40タンパク質の顕著な上昇が確認され、誘導性のサイトカイン応答を評価できるモデルであることが示されています。

図8. huIL12BマウスにおけるLPS誘導前後の血漿中ヒトおよびマウスIL12p40タンパク質発現。

huIL23Aマウスと多標的モデルによるp19・二重抗体評価

IL23Aヒト化マウス（製品番号：C001618）は、小鼠Il23a遺伝子のゲノム配列をヒトIL23A遺伝子の対応配列に置換して構築されたモデルです。RT-qPCR解析では、胸腺および肺組織でヒトIL23A転写産物が特異的に検出され、マウス由来Il23a転写産物は検出されませんでした。

図9. huIL23Aマウスの胸腺および肺におけるヒトおよびマウスIL23A転写レベル。

薬剤開発が単一抗体から二重特異性抗体、多重抗体へ進むにつれ、単一標的のヒト化だけでは複雑な免疫調節薬の評価に十分でないケースが増えています。CyagenはIL-12/IL-23通路の研究開発動向に合わせ、IL12B、IL23A、TNFSF15（TL1A）、Rag2などを組み合わせた双標的・多標的ヒト化マウスモデルを展開しています。

図10. IL12B/IL23A関連ヒト化・遺伝子改変マウスモデルの製品マトリクス。

IL12B/IL23A関連モデル一覧

以下のモデルは、p40阻害薬、p19選択的阻害薬、IL-23p19×TL1A二重特異性抗体、さらに多標的免疫調節薬の薬効評価や標的特異性解析に活用できます。

参考文献

本文作者：Hazel
公開日：2026年8月31日

1. [1] https://www.jnjlabels.com/package-insert/product-monograph/prescribing-information/STELARA-pi.pdf
2. [2] Koliesnik, Ievgen., Totagr&e, Michael., Jayaraman, Bhargavi., Burgess, Ryan., & Tran, Kim Quyen. (2025). An IL-12 partial agonist sustains intratumoral lymphocyte activation and detoxifies systemic IL-12 therapy. Cell Reports.
3. [3] Cua DJ, Sherlock J, Chen Y, et al. Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain. Nature. 2003;421(6924):744-748. doi:10.1038/nature01355
4. [4] Schinocca C, Rizzo C, Fasano S, et al. Role of the IL-23/IL-17 Pathway in Rheumatic Diseases: An Overview. Front Immunol. 2021;12:637829. doi:10.3389/fimmu.2021.637829
5. [5] Gordon KB, Strober B, Lebwohl M, Augustin M, Blauvelt A. Efficacy and safety of risankizumab in moderate-to-severe plaque psoriasis (UltIMMa-1 and UltIMMa-2). Lancet. 2018;392(10148):650-661.
6. [6] Peyrin-Biroulet L, Chapman JC, Colombel JF, et al. Risankizumab versus Ustekinumab for Moderate-to-Severe Crohn's Disease. N Engl J Med. 2024;391(3):213-223. doi:10.1056/NEJMoa2314585
7. [7] Langley RG, Tsai T-F, Flavin S, Song M, Randazzo B. Efficacy and safety of guselkumab in patients with psoriasis who have an inadequate response to ustekinumab: NAVIGATE trial. Br J Dermatol. 2017;178(1):114-123.
8. [8] Panaccione R, Feagan BG, Afzali A, et al. Efficacy and safety of guselkumab for Crohn's disease (GALAXI-2 and GALAXI-3): 48-week results. Lancet. 2025;406(10501):358-375. doi:10.1016/S0140-6736(25)00681-6
9. [9] Gao Y, Qin L, Li Y, et al. A multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled phase III trial to evaluate efficacy and safety of picankibart in moderate-to-severe plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2026;95(1):87-94. doi:10.1016/j.jaad.2026.04.001
10. [10] Tettoni E, Gabbiadini R, Dal Buono A, et al. TL1A as a Target in Inflammatory Bowel Disease: Exploring Mechanisms and Therapeutic Potential. Int J Mol Sci. 2025.

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