動物モデルを利用する際にNestinの神経発育における役割を研究について

Nestinの発現と機能

動物の早期発育過程において、中枢神経系の発育は重要な事である。Nestinは一種の中間径フィラメントタンパク質であり、哺乳動物の神経前駆細胞に発現していて、神経前駆細胞の標識分子として広く利用されている。そのため、Nestinの発現状況は神経系の進化を分析するのに重要な役割を果たす。同時に神経系の病変と損傷の迅速で敏感な診断指標の1つにもなる。成体組織において、Nestinは一部の分化潜在能力を有する細胞にのみ発現し、例えば皮膚、心血管の再生過程において発現量が高くなる。また、Nestinは多種類の腫瘍組織において発現量が増加し、蛋白発現量は腫瘍の悪化程度と正の相関があるため、Nestinは神経系病変と腫瘍関連疾患の研究に重要な意義がある。

Nestinノックアウトマウスの表現型

Nestin cKOに関する研究によると、Nestin +/−遺伝子型のヘテロ接合体マウスで、Nestinの発現量は大幅に減少したが、見かけ上の表現型は起こらなかった。nestinの発現量はマウスの発育と生存に影響しない可能性を説明した。しかし、ホモ接合体マウスで、nestin−/−遺伝子型のマウスは胚胎発育過程で神経管の発育が不十分で死亡に至る。これはNestinの欠損が神経管細胞の大量アポトーシスを引き起こし、しかもアポトーシスを招く作用はNestinの細胞骨格機能と関係がないことを示している。

cKOマウスを用いた詳細な解析

多くの研究により、Nestinの発現パターンは特別である:一般的に分化が成熟していない細胞に発現し、細胞の分化が成熟した後、その発現が無しまで降下する。Nestinの過剰発現は細胞の増殖状態を維持できるか。発育過程中の過剰発現は細胞の正常なアポトーシスに影響するかどうか。Nestinの発現部位も特別である:一般的にNestinは細胞質に発現するが、一部の細胞は核に発現する。NestinはDNAや核タンパク質との相互作用があり、染色体の形態や構造に影響を及ぼすことで、他の遺伝子の発現を影響する可能性を示している。

しかし、Nestinコンベンショナルノックアウトマウスの胚胎早期(E10.5)致死はNestinの幹細胞増殖分化における作用機制に対する深く研究を制限した。したがって、Nestinコンディショナルノックアウトマウス或いは過剰表現マウスを構築することで、神経発育の異なる段階でNestin遺伝子を不活化/増加させ、全体、細胞、分子レベルでNestin欠損/増加が組織器官の形成、発育、機能に与える影響を観察し、Nestinと神経幹細胞或いは前駆細胞の増殖、分化、アポトーシス、マイグレーションの関係を研究できる。これはNestinの神経発育過程における作用機制の解明に役立つだけではなく、他の組織器官(例えば毛嚢、新たに生まれた血管など)の幹/前駆細胞におけるNestinの作用機制を検討するためにしっかりした基礎を築いた。

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