【研究ケース】JCIはTREK1で形成される二つのポアイオン チャネルの心臓誘電体機能に異常があることを明らかにした
目次
01 K2PチャネルとTREK-1の役割 02 TREK-1ノックアウトマウスの研究 03 TREK-1の心臓機能への影響 04 今後の展望と治療への応用K2PチャネルとTREK-1の役割
心臓の二つのポアカリウムチャネル(K2P)はハエから人間に至るまで様々な種類に存在します。ハエの心臓ストレッチ機能には関わっていますが、哺乳類の心臓機能に与える影響はまだ明らかではありません。米デューク大学医学部の最新の研究によると、K2PチャネルTREK-1は心筋線維症と拡張機能異常を導いている。
図 1: TREK-1チャネルの機能解析
「The wo-pore-domain Potassium Channel trek-1 Mediates Cardiac Fibrosis and Diastolic Dysfunction」と題した論文が8月にThe Journal of Clinical Investigationに発表された。第一著者はデューク大学医学部附属副教授のデニス・M・ラハムである。
TREK-1ノックアウトマウスの研究
K2Pチャネルは様々な興奮性細胞や非興奮性細胞に広く分布し、重要な生理機能を持っています。K2PのメンバーであるTASKとTREK通路は、人間の心臓組織で高い発現を示します。ショウジョウバエではK2Pチャネルが拡張機能を調整することが確認されていますが、TREK通路が哺乳類の心室の収縮や拡張機能に与える影響は不明でした。
この研究では、Abrahamとその同僚がハエの遺伝子検査により、K2P内の重要な遺伝子CG8713（sandman）を特定し、sandmanが心臓機能にとって重要であることを発見しました。sandmanのマウスにおける相同遺伝子はTREK-1（Kcnk2）です。
TREK-1の心臓機能への寄与を調査するため、研究者たちはTREK-1遺伝子ノックアウトマウスを作成しました。驚くべきことに、これらのマウスはストレス過負荷による心性肥大や胚芽遺伝子の変化を示す一方で、収縮および弛緩機能は維持されていました。
図 2: TREK-1欠損マウスの心臓機能評価
TREK-1の心臓機能への影響
TREK-1の保護作用が心筋細胞か線維芽細胞のどちらに由来するかを特定するため、研究者たちはcKO（コンディショナルノックアウト）マウスを用いて解析を行いました。心筋細胞および線維芽細胞特異的にtrek-1を欠損させたマウスは、Cyagen Biosciencesが作成しました。
研究の結果、ストレス負荷下において心筋細胞からTREK-1が欠損しても心臓機能の異常は見られませんでしたが、線維芽細胞からTREK-1が欠損した場合は心臓機能の悪化が防がれることがわかりました。このことから、TREK-1ノックアウトによる心臓保護作用は線維芽細胞に由来することが示されました。
さらに、TREK-1ノックアウトマウスと野生型マウスのMAPK経路の変化を調査したところ、TREK-1欠損マウスではJNKキナーゼの活性化が抑制されていました。TREK-1はストレス負荷によりJNKを活性化させることが確認され、心筋細胞や線維芽細胞におけるJNKの活性化がTREK-1に依存していることがわかりました。
今後の展望と治療への応用
研究者たちは、線維芽細胞に発現するTREK-1がストレス過負荷による心臓機能異常に重要な役割を果たしていると結論づけています。TREK-1を標的とした阻害剤は、心臓機能異常の治療法として有望です。ただし今後は、TREK-1の損失がもたらすJNKの心臓保護機構について、より詳細な検証が求められます。
論文情報：
The Two-Pore-Domain Potassium Channel TREK-1 Mediates Cardiac Fibrosis and Diastolic Dysfunction.
J Clin Invest. https://doi.org/10.1172/JCI95945.
ワンストップ・マウスモデル検索プラットフォーム：MouseAtlas
MouseAtlas（マウスアトラス）は、KOマウスからヒト化マウスまで、遺伝子や製品モデル名で検索できるプラットフォームです。生体マウスか精子凍結状態か、リアルタイムの在庫状況、検証データ、詳細な説明を直感的に確認でき、直接注文も可能です。社内の製品管理システムと連携して常に最新情報が更新されており、現在39,000種類以上のモデルマウスを収録しています。研究者の皆様にとって非常に便利なワンストップソリューションです。
サイヤジェン株式会社について
サイヤジェン株式会社は15年間の発展を経て、全世界の数万人の科学研究者にサービスを提供しており、製品と技術は直接にCNS (Cell、Nature、Science)の定期刊を含む5,200余りの学術論文に応用されています。弊社の「ノックアウトマウスライブラリ」は低価格だけでなく、遺伝子名称を入力すれば、ワンクリックで注文まで操作できます。 ノックアウトマウス、ノックインマウス、コンディショナルノックアウトマウス、トランスジェニックマウス、GFPマウス、免疫不全マウス、無菌マウスなどのカスタマイズサービスを提供する以外、専門的な手術疾患モデルチームがあり、多種の複雑な小動物手術疾患モデルも提供できます。
最新のプロモーション：
