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ヒト化マウスは腫瘍の生長と癌の免疫学などの研究分野でどんな応用があるか?

過去50年余りの間、患者からの腫瘍を胸腺がない無毛マウス及びSCID免疫不全マウスに移植する研究方法は、既に人の癌の治療効果を評価するのに非常に価値のある仕事になった。残念なことに、胸腺がない無毛マウスはまだマウスの先天的免疫システムとB細胞、特に腫瘍の成長と移転を抑制できるNK細胞を保留している。NK細胞が欠失している免疫不全IL2rgマウスを含む免疫不全マウスの作製は、腫瘍細胞系、上皮性固形腫瘍及び血液系腫瘍などを含む各種のヒト腫瘍の移植に役立つ。

 

腫瘍患者由来異種移植片(PDX)を免疫不全IL2rgマウスに移植することにより、上皮内癌の異質性と基質効果を維持することができる。PDXマウスには人の腫瘍浸潤免疫細胞があるため、このモデルは腫瘍のミクロ環境における非自発的異質現象を再現することができる。このため、免疫不全IL2rgマウスは、腫瘍と免疫システムの相互作用を研究する機会を提供する。研究者たちはヒト腫瘍細胞と免疫システムを免疫不全マウスに移植することにより、腫瘍と免疫システムとの相互作用、腫瘍免疫逃避のメカニズム、免疫調節潜在療法のメカニズムを探索することができる。もちろん、継代すると、元のPDX腫瘍基質は迅速に失い、マウス基質細胞で置き換える。

 

腫瘍細胞系のヒト化マウスモデルに得られた腫瘍と免疫系の相互作用に関する結果に基づいて、腫瘍の異質性などの要素がないため、ある程度の応用制限がある。PDX腫瘍モデルのようなさらに改善された腫瘍モデルは、同所移植されたPDX腫瘍モデルが腫瘍組織の異質性とより完全な腫瘍微環境を結合する目的を実現できるので、この点の不足を解決するのに役立つ。

 

しかし、十分な量の自体同源のHSCsを取得して大量の研究を実施するのは、PDX研究にヒト化マウスを構築するための潜在的不利要因となる。最近、臍帯血またはG-CSFによりtat-MYCとtat-Bcl2融合タンパク質のPBLを刺激して転座して、増殖したHSCsを分離する方法は、体外でHSCsを増殖することができる。体外でHSCsを増殖したNSGマウスのXactMiceのように、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)患者からのPDXサンプルを移植し、腫瘍はこの種のマウスに人CD45陽性CD151陽性細胞と増殖したリンパ血管密度がある。これはマウスの腫瘍ミクロ環境でヒト免疫細胞と基質細胞が再生されたことを示している。

 

ヒト化マウスのT細胞編集を応用する研究も現実になった。免疫系に作用して抗腫瘍免疫を改善するメカニズムは、TCRやキメラ抗原受容体(CAR)遺伝子を導入してT細胞を改造する方法で、T細胞の特異性を再向上させるT細胞療法である。CAR療法は特異抗原T細胞受容体の構築に基づいて、この抗原はMHCに依存しないため、TCRが選択された任意の標的に導かれる。一方、T細胞再定位療法は臨床に使われているが、ヒト化マウスモデルはTCR/CARが調整する薬効や安全、がん治療範囲の拡大などの評価方法を最適化するのに用いられる。

 

腫瘍特異性TCRを遺伝子組み換え(Tg)によりT細胞を導入する最適化機制は、既にヒト化マウスモデルを使用して研究された。Tg TCR療法の安全性について、Tg TCRと内因性TCRの間で誤った接合が発生し、オフターゲット特異性を引き起こし、細胞毒性を増加させる可能性がある。ある研究者がZFN法を用いて内因性TCRaとTCRb遺伝子を破壊した後、移植ソースのWT-1陽性白血病のHu-PBL-SCIDモデルにおいて、編集したTg T細胞はWT-1腫瘍の特異性TCRsのみを発現することを発見された。

 

ヒト化マウスは免疫チェックポイント抑制剤の評価ツールとしても用いられる。チェックポイント抑制剤の作用機制を腫瘍免疫調節療法として利用することは、現在最も潜在力のある研究分野となった。現在臨床で成功に開発した2つの免疫チェックポイントモノクローナル抗体は抗細胞毒Tリンパ球抗原4(CTLA-4)モノクローナル抗体と抗プログラム細胞死-1(anti-PD-1)モノクローナル抗体である。抗細胞毒Tリンパ球抗原4(CTLA-4)モノクローナル抗体は、抑制通路を遮断してT細胞を活性化する作用がある。抗プログラム細胞死-1(anti-PD-1)モノクローナル抗体は、PD-1とそのプログラム細胞死受容体1(PD-L1)の相互作用を遮断することができる。これらの遮断作用は黒色腫に抵抗する面で明らかな効果を持っているが、すべての患者がCTLA-4と抗PD-1治療に対して反応しているわけではない。そのため、腫瘍を移植されたヒト化マウスは応用されて、遮断と免疫システムの間の相互作用の機制を掲示し、および免疫調節剤の効果と効率をテストして評価するツールになる。

 

ヒト化マウスを使用して免疫調節抗体の薬物動力学と抗腫瘍の特性を分析することができる。例えば、最近の研究では、ヒトの直腸HT-29がん細胞や人PBMCsを移植されたRag2 IL2rgマウスや患者の胃癌組織を移植されたPBMCsマウスを通じて、抗hCD137と抗PD-1モノクローナル抗体の連合作用を使用して腫瘍の成長を著しく低下させる効果があることがわかった。

 

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ヒト化マウスを作製するのは何故?

 

近年、サイヤジェン株式会社は免疫不全マウスを深く研究し、関連する品系も設立しており、医学生物学の研究に広く使われています。

重度免疫不全マウス(BRGSF)

ヒト免疫系再建マウス(BRGSF-HIS Mouse)

単免疫チェックポイントヒト化マウス

ダブル免疫チェックポイントヒト化マウス

アレルギー性の炎症反応に用いるヒト化マウス

レポーターマウス

PK/PD研究用ヒト化マウス

重度免疫不全マウス(C-NKG)

 

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サイヤジェン株式会社について

サイヤジェン株式会社は15年間の発展を経て、すでに全世界の数万人の科学研究者にサービスを提供しており、製品と技術はすでに直接にCNS (Cell、Nature、Science)の定期刊を含む4,300余りの学術論文に応用されています。弊社の「ノックアウトマウスライブラリ」は低価格だけでなく、「遺伝子ID」を検索すれば、ワンクリックで注文まで操作できます。 ノックアウトマウスノックインマウスコンディショナルノックアウトマウスCRISPR Cas9 ノックアウトマウスのカスタマイズサービスを提供する以外、サイヤジェン株式会社は専門的な手術疾患モデルチームがあり、多種の複雑な小動物手術疾患モデルを提供できます。国際レベルで無菌マウス技術プラットフォームは無菌マウス、無菌動物カスタマイズサービス、微生物移植サービスなどの無菌動物モデルに基づいた各種製品とサービスを提供でき、サイヤジェン株式会社の成熟で安定なトランスジェニックマウスプラットフォームと結合し、遺伝子とフローラの相互作用機序を研究することもできます。

 

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