遺伝性疾患：嚢胞性線維症と「しょっぱいキス」

古来より、寿命が短くなる嚢胞性線維症に苦しむ子どもたちが世界中にいました。中世ヨーロッパでは、こうした子どもたちは魔女に呪われ、死に至る運命にあると信じられていました。その呪いとは、「眉間にキスして塩辛い味がする子は災いだ、呪われているからすぐに死んでしまう」という民間伝承でした。塩辛い肌は、原因も治療法もない病気が差し迫っているサインだったのです。比較的近代になるまで、嚢胞性線維症はあまり理解されていませんでした。^[1]今日は、この遺伝性希少疾患の謎を解き明かしていきます。

嚢胞性線維症（CF）とは？

嚢胞性線維症（CF）は、肺や消化器系など全身の臓器に深刻な障害をもたらす遺伝性の疾患です。嚢胞性線維症の膜貫通調節タンパク質（CFTR）は、様々な腺の上皮細胞の頂端部細胞膜にあるため、この病気は様々な種類の分泌細胞によって作られる細胞質に影響を及ぼします。その結果、患者の分泌液は粘り気を帯び、潤滑油として機能しなくなるだけでなく、特に肺や膵臓の管、導管、通路を塞いでしまうことがあります。^[2]

図1. CFでは、肺や膵臓などの臓器が詰まることがある^[8]

CFは、日常的なケアを必要とすることが多く、QOLに重大な影響を与える進行性の疾患です。しかし、様々な医療技術の反復的な進歩により、患者さんのQOLは格段に向上しています。現在では、ほとんどの患者が普通に生活できるようになり、余命も大きく伸びています。

嚢胞性線維症の発見と命名

1930年代後半、アメリカの病理学者ドロシー・ハンシン・アンダーセンは、栄養失調児の剖検の過程で膵管が嚢胞状に拡張し、広範囲に線維化している子がいることを発見しました。そして、彼女はこの現象を「膵臓囊胞性線維症」と表現し、これが嚢胞性線維症の由来となりました。その後、膵臓だけでなく、消化管や肺など、人体の複数の臓器が侵される常染色体劣性遺伝の疾患であることが判明されました。そのため、臨床の現場では他の病気と混同されることが多いのです。

1949年、突然の猛暑が新たな発見をもたらしました。当時、病院でCFの子どもたちの世話をしていた小児病理学者ポール・ディ・サンタグネーゼは、一部の患者が重度の熱射病と脱水症状を起こしていることに気づきました。さらに調査を進めると、患者の汗に含まれる塩分の割合が健常者よりもかなり高いことが原因であることがわかりました。この症状をもとに、1959年、GibsonらはCFの診断法として定量的なピロカルピンのイオントフォレーシス法を確立しました。

操作が簡便で、感度・特異性が高いため、CFの診断の権威ある基準として利用されています。汗中の塩化物イオン濃度が60mmol/L以上の場合、陽性と判定されます。診断法としては優れていますが、臨床症状が非典型的である場合、汗の塩化物イオン濃度が中程度である場合、生後48時間未満の場合に適用できない欠点があります。

嚢胞性線維症の疫学

嚢胞性線維症は常染色体劣性遺伝の疾患で、コーカソイドに最も多くみられます。発症率は新生児で1/2,500-1/3,500、米国で1/3,500、アジアではそれより低い。^[3]ある研究では、北欧の祖先を持つ25人に1人が遺伝的保因者と考えられています。これらの保因者のうちの2人が子供を持った場合にのみ発症し、保因者同士の妊娠では、25％の確率で疾患を持つ子供が生まれます。^[4]

嚢胞性線維症の徴候と症状

一部の国では、新生児が典型的な症状を示す前に、生後1ヶ月でCFであるかどうかを確認するための遺伝子スクリーニングが行われています。スクリーニングされていない新生児は、兆候や症状が現れるまで診断されないことがあり、患者によっては10代や成人まで症状が現れないこともあります。

CFの徴候や症状は、主に呼吸器系と消化器系に影響を及ぼし、病気の重症度によって異なります。また、同じ人であっても、時間の経過とともに症状が悪化したり、改善したりすることがあります。成人期に診断された患者は、通常、病気が軽く、再発性膵炎、感染性肺炎、不妊症などの非典型的な症状を示すことが多い。

呼吸器系

CFに関連する粘り気の強い液体は、肺に空気を運ぶ管を詰まらせ、以下の徴候や症状を誘発することがあります。

• 副鼻腔粘膜病変
• 再発性・慢性気管支炎
• 気管支拡張症
• 慢性咳嗽、断続的な痰、労作時呼吸困難
• 重篤な気道障害
• 肺実質線維化

消化器系

また、濃い粘液が消化管を詰まらせ、膵臓から小腸への消化酵素の輸送を妨げ、その結果、腸管が食物から栄養を十分に吸収することができなくなることがあります。やがて、次のような症状が現れます。

• 腸閉塞、特にメコニウムイレウス
• 腸管遠位部閉塞
• 膵外分泌不全、体重増加、身体発育の遅れ
• 一時的な急性または慢性膵炎
• 肝・胆道系疾患
• 慢性または重度の便秘（最終的に部分的な直腸脱につながる可能性あり）

生殖器系

CFTR 遺伝子変異は、主に先天的に両側または片側の精管の欠如や精子の質の低下として現れ、男性不妊症となることが多い。女性患者は妊娠可能であるが、妊娠中は肺活量に特別な注意が必要です。

• 男性は、通常精管の萎縮や線維化により、無精子症になることがあります。
• 女性患者は、子宮頸管粘液の異常により生殖能力が低下することがありますが、生殖能力は維持されます。

その他の合併症

貧血

約40％の患者に貧血がみられ、そのうち約10％の患者に高度の貧血がみられます。また、慢性的な感染症によっても貧血を起こすことがあります。低アルブミン血症、浮腫、貧血の三徴候を示す患者もいます。

慢性的な感染症

肺や副鼻腔の濃い粘液は、細菌や真菌が増殖するのに最適な場所です。CFの人は、副鼻腔感染症、気管支炎、感染性肺炎、また、抗生物質に耐性を持つ難治性の細菌感染症にかかることがよくあります。

鼻ポリープ

鼻の粘膜が炎症を起こして腫れ、柔らかい肉芽のようなものができます（ポリープ）。

喀血

気管支拡張症の病巣は、肺の血管の近くに存在します。呼吸器の障害と感染症が重なると喀血することがあります。血液量は少ないのですが、命にかかわることもあります。

呼吸器障害

CFは肺組織に深刻なダメージを与え、正常に機能しなくなることがあります。この症状は通常、肺機能の進行性低下として現れ、最終的には生命を脅かすこともあります。呼吸不全は、最も一般的な死因です。

糖尿病

膵臓は、体が糖を利用するために必要なインスリンを分泌しています。CFは、青少年の約20％、成人の40～50％に見られる糖尿病の発症リスクを高めます。

栄養不足

膵臓から腸に消化酵素を運ぶ管を、濃い粘液が詰まらせることがあります。この酵素がなくなると、タンパク質や脂質、脂溶性ビタミンを吸収して十分な栄養を摂ることができなくなり、成長障害や体重減少、膵臓の炎症などを引き起こす可能性があります。

骨粗鬆症

骨粗鬆症の危険性が高く、関節痛、関節炎、筋肉痛などの症状が現れることがあります。

メンタルヘルスの問題

慢性疾患は、恐怖、うつ、不安などの感情を引き起こすことがあります。

嚢胞性線維症の診断

CFは通常、身体検査、症状の確認、遺伝子の検出など、様々な検査によって診断されます。

新生児スクリーニングと診断

妊娠中の女性や妊娠を計画しているカップルは、CFTR遺伝子変異の検査を受け、子供がCFを持って生まれるリスクを判断することができます。^[5] また、膵臓から放出されるトリプシノーゲン（IRT）の検査によっても判断できますが、この結果は早産やストレス性の出産により変動することがあります。

2週齢以上の新生児は、発汗検査を受けることがあります。電流でピロカルピンを皮膚に送り込み、発汗を促します。汗を採取し、塩分濃度を分析します。汗の中の塩化物濃度が異常に高い場合、CFTRの機能不全が示唆され、嚢胞性線維症と診断されます。^[6]

青少年と成人のための検査

再発性膵炎、鼻ポリープ、慢性副鼻腔・肺感染症、気管支拡張症、不妊症の患者には、遺伝子検査や汗の検査が推奨されています。

検査方法

• 汗の塩化物濃度検出：最も重要かつ簡便な検出方法であり、一次スクリーニングに適しています。
• CFTR遺伝子変異の遺伝子検査：両アレルにCFTR変異があれば確定的な診断が得られます。
• 鼻電位差（NPD）：鼻腔上皮の電圧測定に用いられ、経上皮のイオン輸送によって発生し、CFTRの機能を一部反映します。^[7]

図2. 汗試験

嚢胞性線維症の治療と研究

標的薬物

• Elexacaftor、Ivacaftor、Tizacaftorを含む最新の配合剤であるTrikaftaは、多くの専門家から大きなブレークスルーと考えられており、12歳以上の患者の治療薬として承認されています。
• TizacatorとIvacaftorの配合剤である「Symdeko」は、6歳以上の患者の治療薬として承認されています。
• LumacatorとIvacaftorの配合剤である「Orkambi」は、2歳以上の患者の治療薬として承認されています。
• Ivacaptor（Kalydeco）は、生後6ヶ月以上の患者の治療薬として承認されています。

これらの薬剤を使用する際には、患者が副作用に注意する必要があります。

気道クリアランス療法（ACT）

呼吸リハビリテーション(PR)

手術およびその他の医療処置

例えば、経鼻手術、酸素療法、非侵襲的換気、食道、肺、肝臓の移植など。

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