p16（CDKN2A）陽性＝老化細胞？SenNetが示す「それほど単純ではない」｜サイヤジェン老化研究ツールマウス特集

p16（CDKN2A）陽性＝老化細胞？SenNetが示す「それほど単純ではない」｜サイヤジェン老化研究ツールマウス特集

p16↑ → 細胞老化。細胞老化を研究している方にとって、これは非常になじみのある判断ロジックかもしれません。しかし、2026年6月、NIH（米国国立衛生研究所）が支援するSenNet（Cellular Senescence Network）関連研究が『Cell』と『Molecular Cell』に相次いで掲載され、この前提が改めて問い直されました^[1-2]。

p16陽性であれば、本当にその細胞は老化細胞なのでしょうか。答えはそれほど単純ではありません。組織、細胞種、疾患環境が異なれば、老化細胞は分子特性や生物学的状態も異なり得ます^[1]。老化研究が単一マーカーの有無から、細胞の「アイデンティティ・位置・状態」を統合して理解する方向へ進むなか、目的に応じた遺伝子改変モデルの使い分けがより重要になっています。

図1. Artwork from NIH SenNet program, Lettie Margaret McGuire

なぜp16は細胞老化と結び付けられてきたのか

CDKN2Aは細胞周期制御と密接に関わる遺伝子座で、p16INK4a（一般にp16と呼ばれる）とp14ARFという二つの重要なタンパク質をコードします。多くの老化細胞でp16の上昇が観察されるため、p16は長年にわたり細胞老化研究の代表的なマーカーとして利用されてきました。

一方で、SenNetは早い段階から、p16などのマーカーを他の老化特性と組み合わせて評価する必要があり、単一指標だけで老化を定義すべきではないとしています^[3]。ここで重要になる概念が、今回のSenNet研究でも注目されるsenotypeです^[1]。簡潔に言えば、細胞種や状態によって異なる「老化表現型」を捉える考え方です。

同じ老化でも「見え方」が違う：senotypeとSenCat

SenNetの一連の研究は、老化細胞に明確な異質性があることを示しています^[1]。組織や疾患環境によって、老化細胞は分子特性、空間的位置、細胞タイプ、代謝状態などで異なる可能性があります。

SenNetが構築したSenCat（Senescence Catalog）は、14種類のヒト初代細胞と30種類を超える老化パラダイムを解析しました。その結果、すべての老化細胞に適用できる単一マーカーは存在しない一方で、一部の代謝経路や損傷応答経路には一定の保存性が認められました^[2]。

つまり、細胞老化研究は「p16が上がったか」という一つの読み取りから、どの細胞が、どこで、どのような状態にあるのかを組み合わせて解析する段階へ進みつつあります。研究課題が細分化するほど、除去、可視化、追跡、組換えなど、異なる機能を持つツールマウスを研究目的に合わせて選択する意義が大きくなります。

サイヤジェン新規ツールマウス：異なる設計で異なる研究課題へ

こうした研究ニーズに対応するため、サイヤジェンではCdkn2a陽性細胞やミトコンドリア関連研究に利用できる遺伝学ツールマウスを展開しています。iCreを利用した研究では、関連するCreマウスモデルもあわせて確認できます。

01｜Cdkn2a-LSL-P2A-DTR-T2A-tdTomato マウスモデル

製品番号：C002201

DTRとtdTomatoを条件的に発現するモデルです。ジフテリア毒素との結合を利用することで、Cdkn2a陽性細胞の特異的除去研究に用いることができ、同時にtdTomatoによる蛍光標識にも活用できます。老化細胞の存在を「見る」だけでなく、特定のCdkn2a陽性細胞集団を除去した際の組織・表現型変化を検討する研究設計につながります。

図2. Cdkn2a-LSL-P2A-DTR-T2A-tdTomato マウスモデルの遺伝子編集戦略図

02｜Cdkn2a-P2A-Luciferase-T2A-iCre

製品番号：C002202

Cdkn2a陽性細胞で特異的にiCreを発現するツールマウスです。Luciferase要素を組み合わせることで、Cdkn2a陽性細胞の動態追跡や特異的組換え研究に利用できます。時間軸を含めて細胞集団の変化を追いたい場合や、Cdkn2a陽性細胞を起点に遺伝学的操作を行いたい場合に検討しやすい設計です。

図3. Cdkn2a-P2A-Luciferase-T2A-iCre マウスモデルの遺伝子編集戦略図

ツールマウスを含む幅広い前臨床研究用マウスモデルや、個別の研究課題に合わせたマウスゲノム編集についても、研究目的に応じて組み合わせて検討できます。

次の問い：「どこが違う」から「なぜ違う」へ

SenNetは、異なる老化状態が異なる空間分布や生物学的特徴を持ち得ることを示しました。そこから次に生まれる問いは、その状態はどこで生じるのか、そしてどの遺伝子や細胞間相互作用が関与しているのかという点です。

空間オミクスが「どこが違う」を教えるだけでなく、機能的な遺伝学的ツールと組み合わせることで「なぜ違うのか」にどこまで迫れるのか。次の研究ステップでは、位置情報と機能検証をつなぐ実験設計が重要になります。

著者：Willa

参考文献

[1] Suryadevara V, Farzad N, Yang M, et al. Charting human cellular senescence in aging and disease. Cell. 2026;189(12):3501-3505. doi:10.1016/j.cell.2026.05.028

[2] Anerillas C, Altés G, Gresova K, et al. SenCat: Cataloging human cell senescence through multi-omic profiling of multiple senescent primary cell types. Mol Cell. 2026;86(13):2605-2616.e8.

[3] Suryadevara V, Hudgins AD, Rajesh A, et al. SenNet recommendations for detecting senescent cells in different tissues. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024;25(12):1001-1023.

関連プラットフォームと企業情報

Cyagen Biosciences Inc.（「サイヤジェン（Cyagen）」）は2006年、医薬品開発業務受託機関及び細胞関連製品メーカーとして創業しました。現在、世界に1000名以上の社員が勤務しています。本社をアメリカ・カリフォルニア州シリコンバレーに置き、中国の蘇州と広州を製造拠点にしています。2016年に日本支店（サイヤジェン株式会社）を開設しました。遺伝子改変アニマルモデル作製のリーディングカンパニーとして、リーズナブルな価格帯で、高品質の試薬・ツールを提供しています。Cyagenはマウスモデルの提供だけでなく、眼科、神経科学、腫瘍免疫など様々な分野で契約研究機関（CRO）サービスも提供しています。私たちは遺伝性疾患の研究を支援し、遺伝子治療薬の開発を促進することを目指しています。

FAQ

p16（CDKN2A）陽性であれば、その細胞は老化細胞と判断できますか。

p16の上昇は細胞老化研究で重要な指標の一つですが、SenNetはp16などのマーカーを他の老化特性と組み合わせて評価することを推奨しています。単一マーカーだけで老化細胞を一律に定義することはできません。

senotypeとは何ですか。

senotypeは、組織、細胞種、疾患環境や状態によって異なる老化表現型を捉える考え方です。SenNetの研究は、老化細胞が分子特性、空間的位置、細胞アイデンティティ、代謝状態などで異なり得ることを示しています。

SenCatから何が分かりましたか。

SenCatは14種類のヒト初代細胞と30種類を超える老化パラダイムを解析し、すべての老化細胞に共通する単一マーカーは見いだされない一方、一部の代謝経路や損傷応答経路には一定の保存性があることを示しました。

Cdkn2a-LSL-P2A-DTR-T2A-tdTomatoマウスはどのような研究に使えますか。

このモデルはDTRとtdTomatoを条件的に発現する設計で、ジフテリア毒素を利用したCdkn2a陽性細胞の特異的除去研究と、蛍光標識による細胞の可視化に利用できます。

Cdkn2a-P2A-Luciferase-T2A-iCreマウスの特徴は何ですか。

Cdkn2a陽性細胞でiCreを特異的に発現するツールマウスで、Luciferase要素を組み合わせることでCdkn2a陽性細胞の動態追跡や特異的組換え研究に利用できます。

なぜ老化研究でミトコンドリア関連ツールマウスも重要なのですか。

老化細胞ではミトコンドリア機能や代謝状態の変化が伴うことがあります。そのため、RCL-Mito-mKate2のようなミトコンドリア関連遺伝学ツールは、老化状態と細胞内代謝・オルガネラ変化の関係を検討する研究設計の一つとして位置付けられます。